Cristóbal Colón, un marino de origen genovés establecido en Portugal en 1476, desarrolló la idea de alcanzar la tierra de las especias no bordeando África –como estaban intentando los portugueses- sino navegando por el Atlántico hacia el Oeste, partiendo de la idea de que la tierra era redonda. Rechazado su proyecto por los portugueses, que ya estaban a punto de lograr su objetivo por la ruta africana, en 1485 Colón marchó a Castilla y presentó el proyecto a los Reyes Católicos. Pero era el momento de la guerra de Granada y las exigencias de Colón eran muchas. Esto originó largos años de conversaciones y negociaciones, hasta que se firmaron las Capitulaciones de Santa Fe, en las que los Reyes concedían a Colón los títulos de Almirante de la Mar Océana y Virrey de las tierras que descubriera, más la décima parte de los beneficios que obtuvieran.
Con el permiso real y el dinero necesario, Colón consiguió el apoyo de los hermanos Pinzón, marinos del puerto de Palos que reclutaron la tripulación y los barcos. El 3 de agosto de 1492 partieron de dicho puerto dos carabelas, la Pinta y la Niña, y una nao, la Santa María. Tras hacer escala en Canarias, partieron hacia el Oeste aprovechando los vientos alisios. El 12 de octubre de 1492 descubren tierra y desembarcan en la isla de Guanahaní (Bahamas), a la que Colón bautizó como San Salvador. Tras explorar Cuba y Haití, volvieron a la Península en 1493. Convencidos de haber llegado a Asia, dieron a aquellas tierras el nombre de Indias.
Una segunda expedición de 17 naves y 1.500 colonos inició el poblamiento y la explotación de Haití, denominada La Española. Pero pronto cundió el descontento entre los colonos, al no descubrir especias ni metales preciosos. En su tercer viaje, Colón llegó a la isla de Trinidad y las bocas del Orinoco, es decir, tocó por primera vez tierra firme en el continente. En el cuarto, recorrió las costas de América Central y, poco después de su regreso a Castilla, en 1506, murió, convencido de que había llegado a Asia, cuando la mayoría de sus contemporáneos pensaban ya que se trataba de un nuevo continente. Un geógrafo alemán le dio el nombre de América, porque consideró falsamente que el primero en pisarlo había sido el italiano Américo Vespucio.
El descubrimiento decisivo para demostrar que las Indias no era Asia lo realizó Vasco Núñez de Balboa, que atravesó a pie el istmo de Panamá y descubrió lo que él llamó Mar del Sur (1513) y posteriormente sería el Pacífico. Era evidente que para llegar a Asia se necesitaba seguir navegando hacia el Oeste por ese nuevo océano.
Tras el regreso de Colón en 1493, los Reyes Católicos solicitaron al Papa la soberanía de las tierras recién descubiertas. Este les concedió las tierras que conquistaran y evangelizaran más allá de un meridiano situado a 100 leguas al Oeste de las islas Cabo Verde. Pero los portugueses se sintieron perjudicados, por lo cual se reunieron técnicos de ambos países. Finalmente se firmó el Tratado de Tordesillas (1494), que establecía que la línea divisoria estaría a 370 leguas al oeste de las islas Cabo Verde. Las tierras situadas al Oeste del meridiano serían para Castilla y las situadas al Este, para Portugal.
Como el saliente oriental de América del Sur quedaba dentro del ámbito portugués, este país inició la colonización de Brasil a partir de 1500.
Tras el descubrimiento de América, el segundo gran hito de las exploraciones castellanas fue la realización de la primera vuelta al mundo, que vino a demostrar que la Tierra era redonda y se podía circunnavegar. La empresa comenzó en agosto de 1519, cuando salió de Sevilla una expedición de cinco naves y 234 hombres al mando del portugués Fernando de Magallanes. Cruzaron el Atlántico y bordearon la costa de Sudamérica hasta descubrir el que denominaron Estrecho de Magallanes, que permitía el paso entre el Atlántico y el Pacífico. Tras atravesar este océano, llegaron a las Filipinas, donde Magallanes murió en un enfrentamiento con las tribus nativas. Asumió el mando entonces Juan Sebastián Elcano que, tras un enfrentamiento con los portugueses en las Molucas, regresó bordeando la costa de África. Tras tres años de navegación, en 1522 llegó a Sanlúcar de Barrameda una sola nave con 18 hombres a bordo.