Улица была проложена в 1-й половине XVIII века на территории бывшей Литейной (Артиллерийской) слободы. В начале XVIII века расположенные вблизи Литейного двора улицы назывались линиями и различались по номерам. Потому первоначально, с 1735 года, она называлась 4-й линией Артиллерийской слободы, позже 4-й Артиллерийской линией или улицей, и проходила от современного Литейного проспекта до Таврической улицы. Параллельно употреблялось и другое имя – 5-я от Невы реки линия.

Участок от современной Таврической улицы до Суворовского проспекта с 1798 г. входил в состав проспекта к Таврическому дворцу, затем Таврического проспекта, далее продолжавшегося на север по трассе Таврической улицы. В 1821 г. он получил самостоятельное название – Конно-Гвардейский переулок, так как выходил к Конно-Гвардейской улице (ныне Суворовский проспект).

В 1858 г. переулок стал Мариинским. Здесь располагался Мариинский женский институт (современный адрес – Кирочная, №54). Здание института было построено в 1837 г. А. И. Штакеншнейдером и затем неоднократно надстраивалось и расширялось. Сейчас в нём размещается школа №163. В 1868 г. переулок вошёл в состав Кирочной улицы.

После начала Первой мировой войны и переименования Санкт-Петербурга в Петроград Кирочную улицу предлагалось назвать Косьмо-Демьянской в честь расположенного на ней храма Св. Косьмы и Дамиана.

Петербургский период жизни Михаила Евграфовича Салтыкова – уроженца села Спас-Угол Калязинского уезда Тверской губернии – начался в 1844 г., когда на берега Невы был переведён Царскосельский лицей, в котором он учился. Первым по-настоящему петербургским произведением стала повесть «Запутанное дело». За её публикацию в апреле 1848 г. писатель был отправлен в ссылку в Вятку. Псевдоним Н. Щедрин появился после возвращения в Петербург в 1856 г. Впервые так были подписаны «Губернские очерки». Во «Введении» к «Губернским очеркам» выражено кредо писателя, его символ веры: «Много есть путей служить общему делу; но смею думать, что обнаружение зла, лжи и порока также не бесполезно, тем более что предполагает полное сочувствие к добру и истине».

Для увековечения памяти Салтыкова-Щедрина в 1930-е был немаловажен тот факт, что его творчество ценили В. И. Ленин и И. В. Сталин. Первый считал писателя надёжным союзником в революционном созидании, второй нередко цитировал фрагменты из «Истории одного города».

В 1961 г. улицу продлили до Новгородской улицы, а 13 января 1998 г. ей вернули историческое название.

Осенью 2014 г. построено продолжение Кирочной улицы до улицы Красного Текстильщика. 31 января 2017 г. оно было официально включено в состав Кирочной улицы. Протяжённость улицы 2400 м.

10 июля 2017 г.