Alrededor de 619, mueren tanto Khadījah como el tío de Mahoma, Abū Ṭālib, y otro tío, Abū Lahab, sucede en el liderazgo del clan de Hāshim. Abū Lahab retira la protección del clan a Mahoma, lo que significa que este último ahora puede ser atacado sin temor a represalias y, por lo tanto, ya no está seguro en la Meca. Después de no lograr protección en la cercana ciudad de Al-Ṭāʾif, Mahoma obtiene una promesa de protección de un número representativo de los habitantes de la ciudad oasis de Yathrib, también conocida como Medina. Esta promesa permite a Mahoma y sus seguidores abandonar la Meca hacia Medina, que, a diferencia de la Meca, está habitada en parte por tribus judías. Juntos con Abū Bakr , el futuro primer califa , Mahoma es el último en partir. Gabriel le advierte y escapa por poco de un complot de asesinato de los Quraysh.

En Medina, Mahoma hizo construir una casa que al mismo tiempo sirve como lugar de oración para sus seguidores. También redacta un pacto que une a “los creyentes y sumisionistas [o musulmanes] de Quraysh y de Yathrib”, así como a algunas de las tribus judías de Medina en una comunidad (ummah ) reconociendo a Mahoma como el “Mensajero de Dios”. Sin embargo, las relaciones con los judíos de Medina empeoran constantemente. Dieciocho meses después de la emigración, una revelación invita a los musulmanes a orar en dirección a la Kaʿbah de La Meca, en lugar de seguir mirando hacia Jerusalén como es la práctica judía. Casi al mismo tiempo, los musulmanes de Medina comienzan a asaltar las caravanas de La Meca. Cuando, durante una de estas incursiones, son sorprendidos por una fuerza de socorro de La Meca en Badr en 624, los musulmanes, ayudados por ángeles, obtienen una sorprendente victoria. En respuesta, los mequies intentan capturar Medina, una vez en 625 en la Batalla de Uḥud y nuevamente en 627 en la llamada Batalla de la Trinchera ; Ambos intentos de desalojar a Mahoma finalmente fracasan. Después de cada uno de los tres principales encuentros militares con los mequines, Mahoma y sus seguidores logran expulsar a otra de las tres principales tribus judías de Medina. En el caso de la última tribu judía desplazada, la Qurayẓah , todos los varones adultos son ejecutados y las mujeres y los niños son esclavizados.

En 628, Mahoma toma la audaz decisión de emprender la peregrinación a La Meca. Los habitantes de La Meca están decididos a impedir que los musulmanes entren en la ciudad, y Mahoma se detiene en Al-Ḥudaybiyyah, en el borde del territorio sagrado de La Meca. Se concluye un tratado entre las dos partes: las hostilidades deben cesar y los musulmanes reciben permiso para hacer la peregrinación a La Meca en 629. Dos meses después, Mahoma dirige sus fuerzas contra el oasis judío de Khaybar , al norte de Medina. Después de un asedio, se somete, pero a los judíos se les permite quedarse con la condición de enviar la mitad de su cosecha de dátiles a Medina. Al año siguiente, Mahoma y sus seguidores realizan la peregrinación según lo estipulado en el tratado de Al-Ḥudaybiyyah. Posteriormente, sin embargo, un ataque de los aliados de La Meca contra los aliados de Mahoma conduce a la denuncia de este último del tratado con los mequies. En 630 marcha con un ejército importante hacia La Meca. La ciudad se somete y Mahoma declara una amnistía.