จังหวัดพิษณุโลกเป็นเมืองสำคัญทางประวัติศาสตร์ มีบุคคลสำคัญระดับตำนานและประวัติศาสตร์มากมาย ทั้งพระมหากษัตริย์ วีรชน และบุคคลผู้สร้างคุณประโยชน์ โดยเฉพาะในยุคกรุงศรีอยุธยาและสุโขทัย
บุคคลสำคัญที่มีความเกี่ยวข้องกับจังหวัดพิษณุโลก ได้แก่:สมเด็จพระมหาธรรมราชาที่ 1 (พญาลิไท): พระมหากษัตริย์สุโขทัย ผู้ทรงสร้างและย้ายเมืองมาตั้ง ณ บริเวณพิษณุโลกปัจจุบัน ทรงสร้างวัดพระศรีรัตนมหาธาตุวรมหาวิหาร (วัดใหญ่) และทรงหล่อหลวงพ่อพระพุทธชินราช
สมเด็จพระบรมไตรโลกนาถ: พระมหากษัตริย์แห่งกรุงศรีอยุธยา ผู้ทรงเสด็จมาประทับและปกครองพิษณุโลกนานถึง 25 ปี ทรงทำให้พิษณุโลกเป็นราชธานีและศูนย์กลางการปกครองของอาณาจักรอยุธยาในขณะนั้น
สมเด็จพระนเรศวรมหาราช: ทรงประสูติที่เมืองพิษณุโลก และทรงดำรงตำแหน่งเป็นพระมหาอุปราชปกครองพิษณุโลกในสมัยอยุธยา ก่อนจะทรงกอบกู้เอกราชและประกาศอิสรภาพ
เจ้าพระยาพิษณุโลก (เรือง โรจนกุล): แม่ทัพคนสำคัญในสมัยกรุงธนบุรีและอยุธยาตอนปลาย ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการทำศึกสงคราม