頑固型癲癇(refractory epilepsy)，或稱藥物難治型癲癇(drug-resistant epilepsy, DRE)，定義為在兩種以上適當抗癲癇藥物治療下仍持續出現癲癇發作，約影響30%的癲癇患者。對於不適合接受癲癇切除手術的藥物難治型癲癇患者，神經調控治療(neuromodulation)已逐漸成為重要的治療選項。目前主要技術包括迷走神經刺激(vagus nerve stimulation, VNS)、丘腦前核深部腦刺激(deep brain stimulation of the anterior nucleus of the thalamus, ANT-DBS)以及反應式神經刺激(responsive neurostimulation, RNS)。目前在台灣，衛生福利部食品藥物管理署(TFDA)與健保已核可用於頑固型癲癇的神經調控治療為VNS與ANT-DBS。本文整合相關關鍵臨床試驗與神經機轉理論，綜述三種療法之臨床應用與未來發展方向。

一、神經網絡理論與治療概念

近年研究顯示，癲癇並非僅由單一癲癇灶所致，而是一種涉及多個腦區互動的神經網絡疾病(epileptic network disorder)。影像學與顱內電生理研究指出，癲癇發作的起始與傳播常涉及丘腦－皮質(thalamo-cortical)與邊緣系統(limbic system)網絡的異常同步化，因此治療策略逐漸由「單一病灶導向」轉向「網絡導向」。目前三種主要神經調控療法藉由不同機制調節癲癇網絡：VNS經由迷走神經傳入延腦孤束核(nucleus tractus solitarius)，進而影響藍斑核(locus coeruleus)去甲腎上腺素(norepinephrine, NE)、縫核(raphe nuclei)之血清素系統(serotonin, 5-HT)，並調節丘腦與皮質神經興奮性；ANT-DBS則透過刺激丘腦前核(ANT)，調節Papez迴路所構成的邊緣系統網絡，干擾癲癇在此網絡中的傳播；而RNS則於偵測到異常皮質放電時即時給予刺激，透過閉迴路機制抑制局部網絡癲癇活動[吳1.1]。長期神經調控亦可能改變神經可塑性與網絡重塑，使癲癇網絡逐漸去同步化並降低發作頻率[1-3]。

二、迷走神經刺激（VNS）

美國FDA於1997年核准VNS作為12歲以上藥物難治型癲癇患者的輔助治療，並於2017年將適用年齡下修至4歲以上。台灣自2020年12月起，已將符合特定條件的頑固型癲癇VNS醫材納入健保給付，對於無法以抗癲癇藥物有效控制之局部或全身發作之癲癇，無法進行開腦手術切除癲癇病灶，或手術效果不佳的癲癇患者作為輔助治療。迷走神經刺激(VNS)是一種神經調控療法，其原理是透過植入式刺激器對左側頸部迷走神經進行間歇性(on-off duty cycle)電刺激，經延腦孤束核傳遞至大腦皮質，透過神經內分泌、神經免疫調節、與對癲癇活動去同步性等效果，減少異常放電進而降低癲癇發作頻率[4]。

VNS在1990年代經多項隨機對照試驗證實療效後，其主要依據來自兩項關鍵的隨機對照試驗：E03與E05試驗，被美國FDA批准用於難治型局部癲癇。E03試驗[5][吳2.1]為首個大型多中心隨機雙盲研究，納入約114名藥物難治型局部發作癲癇患者，比較高刺激與低刺激參數。經過12周刺激試驗期間結果顯示高刺激組癲癇發作頻率平均下降約24.5%，顯著優於低刺激組，並且約31%患者達到≥50%發作減少(responder rate)。隨後進行的E05試驗[6]，同樣採隨機雙盲設計。經過12-16周刺激試驗期間結果顯示高刺激組的發作減少幅度明顯優於低刺激組，平均發作頻率下降約28%，進一步確認了VNS的療效與安全性。E03與E05共同構成VNS治療癲癇的關鍵註冊試驗(pivotal trials)，促成其臨床批准。在後續研究方面，PuLsE trial [7]為前瞻性隨機研究，比較VNS加最佳藥物治療與單純最佳藥物治療，結果顯示VNS加最佳藥物治療能顯著改善患者生活品質與癲癇控制。此外，多項研究指出VNS長期療效會隨時間增加，部分患者在2–5年追蹤中可達40–60%發作減少[8-10]。ASCEND trial [11]為一項多中心隨機對照試驗，指出較快速的刺激參數調整策略(12周內)可使患者較早達到治療電流強度，且安全性與耐受性與傳統調整方式相似，這顯示相較於傳統緩慢的調整方式，個別化較積極的電流調整策略可使患者較早達到治療電流強度，對臨床VNS參數調整具有參考價值。

綜合臨床證據顯示，VNS治療約40–50%患者可達到≥50%發作減少，且隨接受治療時間之延長會產生治療增益效果，副作用多為聲音沙啞、咳嗽或喉嚨不適等可耐受症狀。因此，VNS已成為無法接受癲癇切除手術或藥物控制不佳患者的重要治療選項。

三、 丘腦前核深部腦刺激（ANT-DBS）

2018 年美國 FDA正式核准ANT-DBS用於治療 18 歲（含）以上 的「藥物難治型局部發作癲癇」患者。我國健保署已於 2026年1月 起，正式增列用於治療「頑固型癲癇病人」的適應症於DBS之給付。核心適應症為頑固型癲癇，無法進行癲癇手術的18 歲以上成人患者。癲癇類型主要針對局部發作，特別是與邊緣系統相關的癲癇。深部腦刺激透過在特定腦區植入電極並提供持續電刺激，以調節癲癇相關神經網絡活動。其中研究最多且目前臨床應用最成熟的刺激靶點為丘腦前核(anterior nucleus of the thalamus, ANT)，因其在邊緣系統與癲癇傳播網絡中具有關鍵節點角色。

DBS治療癲癇最具代表性的研究為SANTE trial (Stimulation of the Anterior Nucleus of the Thalamus for Epilepsy)，該研究為一項多中心、隨機、雙盲、對照臨床試驗[12]，研究納入110名藥物難治型局部發作癲癇患者，所有患者接受雙側ANT-DBS植入，隨機分為刺激組與對照組。結果顯示，在三個月後刺激組癲癇發作頻率下降中位數約40%，顯著優於對照組約14%。SANTE 試驗的長期追蹤展現了治療效果隨時間增益的特性，追蹤至第5年時[13]，癲癇發作頻率的中位數減少率達到69%；至第7年時更提升至約75%[14]。此外，研究亦顯示生活品質與情緒狀態有所改善。這些結果支持DBS在長期治療難治型癲癇的有效性與安全性。近年在真實世界資料與參數優化相關研究，例如MORE registry [15]為多中心患者登錄研究，在5年追蹤次群組中癲癇發作頻率中位數下降約55.1%，證實ANT-DBS在臨床實務中仍具有穩定療效。

整體而言，目前臨床證據顯示ANT-DBS可使約50–70%患者達到至少50%的發作減少[13, 16, 17]。因此，DBS已成為與迷走神經刺激(VNS)及反應式神經刺激(RNS)並列的重要神經調控治療選項，特別適用於不適合癲癇切除手術或多發性癲癇病灶的患者。

四、反應式神經刺激（RNS）

2013年美國FDA核准NeuroPace公司開發之RNS System上市，用於18歲以上藥物難治型局部發作癲癇患者。核心適應症為癲癇病灶定位明確(≤2個)，尤其該區域位於重要功能區(Eloquent Cortex，如語言、運動區)，切除會造成永久神經損傷者而無法進行癲癇手術者。反應式神經刺激(RNS)採用的是一種閉迴路神經調控(closed-loop neuromodulation)治療方式，與傳統持續刺激(如VNS或DBS)不同，RNS系統可透過植入的顱內電極持續監測腦電訊號，僅在偵測到癲癇放電或即將發作的電生理模式時即時釋放電刺激，以抑制癲癇活動，目前台灣尚未正式引進RNS。

RNS治療癲癇最重要的臨床研究為RNS System Pivotal Trial[18]。該研究為多中心、隨機、雙盲、假刺激對照試驗，納入191名藥物難治型局部發作癲癇患者。患者接受RNS系統植入後被隨機分配至刺激組或假刺激組。結果顯示，在盲性12周評估期內刺激組癲癇發作頻率平均下降約37.9%，顯著優於對照組的17.3%，證實RNS具有顯著抗癲癇效果並促成其臨床核准。後續研究顯示RNS療效會隨時間增加。Pivotal trial後續的開放標籤延伸研究，癲癇發作次數的中位減少率在第1年為44%，第2年為53%，顯示隨時間推移有顯著且持續的進步[19]。進一步的長期追蹤研究顯示療效持續提升，RNS治療在3–6年的追蹤期間癲癇發作減少可達約48–66%[20]。近期的長期9年追蹤研究[21]，指出癲癇發作中位數減少約75%，約73%患者達到≥50%發作減少，其中35%具減少≥90%發作頻率；約18.4%的人曾經歷至少一年的無發作期，上述其中約62%的患者在研究最後一次追蹤時仍維持無發作狀態，平均無癲癇發作期間為3.2年。研究證實RNS能顯著提升生活品質與認知功能，且無刺激相關嚴重副作用，癲癇猝死(sudden unexpected death in epilepsy)發生率亦低於歷史對照族群。

綜合目前臨床證據，RNS提供閉迴路神經調控的典範，已成為治療具局部癲癇病灶之難治型癲癇的重要神經調控策略，與迷走神經刺激(VNS)與丘腦深部腦刺激(ANT-DBS)並列為主要的神經調控治療選項，其優勢在於個別化刺激，與即時偵測驅動刺激之閉迴路功能，能針對特定癲癇病灶進行精準治療。

五、結語

神經調控治療已成為無法接受切除手術之藥物難治型癲癇患者的重要治療方式。VNS、ANT-DBS與RNS透過不同神經生理機轉與神經網絡調節機制降低癲癇發作頻率，並在多項臨床試驗中證實其長期療效與安全性。隨著神經網絡理論與腦連結分析技術的發展，未來神經調控將朝向精準定位、個別化刺激參數、預測、與閉迴路調控方向發展，以進一步提升治療效果與患者生活品質。

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癲癇是一種腦部異常放電導致的行為表現，當癲癇發作時患者可能會有意識障礙或肢體抽搐…等多樣的發作行為表現。一般民眾遇到癲癇發作時有五個口訣動作可以幫助癲癇發作的患者(上圖)，這五個動作稱為ACTION, A: Assessment評估患者是否安全、移除身上或周邊環境可能對患者造成傷害的物品，陪伴直到發作結束回復意識。C: Cushion保護墊頭底、保護頭部安全，T: Time計時患者發作的時間、記錄發作的行為，連續發作超過五分鐘需送醫，I: Identity找尋健保卡或醫療備註以協助此人，O: Over側躺復甦姿勢，保護呼吸道與人身安全，N: Never:發作當下不強壓此人、不塞東西入口、不由口餵藥。