2023

Development of a Perfusing Small Intestin－Liver Microphysiological System Device.

Sakai Y, Matsumura M, Yamada H, Doi A, Saito I, Iwao T, Matsunaga T.

Appl. Sci. 2023;13(18):10510.

3R（Replacement、Reduction、Refinement）の観点から、「実験動物代替法」という研究分野に注目が集まっており、特に、microphysiological system（MPS、生体模倣システム）の開発研究が世界中で進められています。本論文は、複数臓器を連結して、医薬品の体内動態や安全性評価に利用可能なMPSの1つである小腸–肝臓連結デバイス（MS-plate）の開発を行い、これに、ヒトiPS細胞由来腸管細胞と凍結ヒト肝細胞を搭載した結果、それぞれの細胞の影響を考慮した評価が可能であることを明らかにしました。

Culture methods focusing on bile canalicular formation using primary human hepatocytes in a short time.

Sakai Y, Matsumura M, Iwao T, Matsunaga T.

In Vitro Cell. Dev. Biol. Anim. 2023

ヒト凍結肝細胞に着目し、培養期間における低い毛細胆管形成能やBSEP発現の維持の難しさを認識し、それらの保持や機能向上を目指した検討を行いました。その結果、凍結ヒト肝細胞の培養を工夫することにより、毛細胆管の形成が著しく向上し、それに伴い極性を持ったBSEPが発現し、さらには胆汁うっ滞肝毒性評価が可能になりました。 

The circadian clock CRY1 regulates pluripotent stem cell identity and somatic cell.

Sato S*, Hishida T*, Kinouchi K*, Hatanaka F, Li Y, Nguyen Q, Chen Y, Wang PH, Kessenbrock H, Li W, Izpisua Belmonte JC, Sassone-Corsi P. *Contributed eqally

Cell Rep. 2023;42(6):112590.

これまで胚性幹細胞 (Embryonic Stem Cells: ESCs) では時計が機能していないことが知られていましたが、本研究では、時計遺伝子Cry1が分化多能性の維持や獲得に重要な役割を果たしていることを明らかにしました。近年、時計遺伝子が時計とは独立した機能を発揮することが明らかになりつつありますが、本研究はこうした時計遺伝子の新機能の一面を明らかにしたものであると言えます。

Transgenerational inheritance of acquired epigenetic signatures at CpG islands in mice.

Takahashi Y, Morales Valencia M, Yu Y, Ouchi Y, Takahashi K, Shokhirev MN, Lande K, Williams AE, Fresia C, Kurita M, Hishida T, Shojima K, Hatanaka F, Nuñez-Delicado E, Esteban CR, Izpisua Belmonte JC.

Cell 2023;186(4):715-731.

実際にエピゲノム情報が遺伝するかどうかについてはこれまで実験的に証明されたことはありませんでしたが、本論文では、エピゲノムを直接編集する手法により、マウスにおいてエピゲノム情報が遺伝しうることを明らかにしました。実際に獲得したエピゲノム情報ならびに形質が数世代に渡り維持されていました。この成果は進化や遺伝性疾患の理解深化に繋がることが期待されます。

2022

Wiskott-Aldrich syndrome protein forms nuclear condensates and regulates alternative splicing.

Yuan B, Zhou X, Suzuki K, Ramos-Mandujano G, Wang M, Tehseen M, Cortés-Medina LV, Moresco JJ, Dunn S, Hernandez-Benitez R, Hishida T, Kim NY, Andijani MM, Bi C, Ku M, Takahashi Y, Xu J, Qiu J, Huang L, Benner C, Aizawa E, Qu J, Liu GH, Li Z, Yi F, Ghosheh Y, Shao C, Shokhirev M, Comoli P, Frassoni F, Yates JR 3rd, Fu XD, Esteban CR, Hamdan S, Izpisua Belmonte JC, Li M.

Nat. Commun. 2022;13(1):3646. 

WASPはWiskott–Aldrich syndrome (WAS) の責任遺伝子であり、アクチン細胞骨格を制御している因子をコードしていることが知られていますが、アクチン細胞骨格制御以外のWASPの機能は不明でした。WASPの機能を解明する目的で、遺伝子編集を用いてWASP改変細胞を作製し、機能解析を行いました。その結果、WASPが細胞骨格制御以外にも選択的スプライシングを制御していることを明らかにしました。

In vivo partial cellular reprogramming enhances liver plasticity and regeneration.

Hishida T, Yamamoto M, Hishida-Nozaki Y, Shao C, Huang L, Wang C, Shojima K, Xue Y, Hang Y, Shokhirev M, Memczak S, Sahu SK, Hatanaka F, Ros RR, Maxwell MB, Chavez J, Shao Y, Liao HK, Martinez-Redondo P, Guillen-Guillen I, Hernandez-Benitez R, Esteban CR, Qu J, Holmes MC, Yi F, Hickey RD, Garcia PG, Delicado EN, Castells A, Campistol JM, Yu Y, Hargreaves DC, Asai A, Reddy P, Liu GH, Izpisua Belmonte JC.

Cell Rep. 2022;39(4):110730.

これまでに、山中４因子 (4F) を用いた細胞初期化手法により早老症のマウスの寿命を延長させることを明らかにしましたが、その全容は明らかになっていませんでした。細胞初期化による寿命延長効果の詳細を探るため、肝臓のみに4Fを発現するマウスを樹立して解析を行いました。その結果、4Fにより肝再生が亢進することが明らかとなりました。また、4Fのメディエーターを明らかにし、今後の再生や抗老化に繋がると期待されます。

Myc Supports Self-Renewal of Basal Cells in the Esophageal Epithelium.

Hishida T, Vazquez-Ferrer E, Hishida-Nozaki Y, Takemoto Y, Hatanaka F, Yoshida K, Prieto J, Sahu SK, Takahashi Y, Reddy P, O'Keefe DD, Rodriguez Esteban C, Knoepfler PS, Nuñez Delicado E, Castells A, Campistol JM, Kato R, Nakagawa H, Izpisua Belmonte JC.

Front. Cell Dev. Biol. 2022;10:786031.

Mycはがん遺伝子として知られていますが、本論文では、食道上皮の基底細胞ではMycが高発現しており、細胞老化の抵抗性に貢献していることを明らかにしました。

2021

In vivo partial reprogramming of myofibers promotes muscle regeneration by remodeling the stem cell niche.

Wang C, Rabadan Ros R, Martinez-Redondo P, Ma Z, Shi L, Xue Y, Guillen-Guillen I, Huang L, Hishida T, Liao HK, Nuñez Delicado E, Rodriguez Esteban C, Guillen-Garcia P, Reddy P, Izpisua Belmonte JC.

Nat. Commun. 2021;12(1):3094. 

本論文では、山中４因子 (4F) が骨格筋の筋再生についても亢進できることを明らかにしました。

Stabilization of heterochromatin by CLOCK promotes stem cell rejuvenation and cartilage regeneration.

Liang C, Liu Z, Song M, Li W, Wu Z, Wang Z, Wang Q, Wang S, Yan K, Sun L, Hishida T, Cai Y, Belmonte JCI, Guillen P, Chan P, Zhou Q, Zhang W, Qu J, Liu GH.

Cell Res. 2021;31(2):187-205. 

CLOCKタンパク質は概日リズムを制御していることが知られています。興味深いことにCLOCKを欠損したマウスでは寿命が短くなることが報告されていますが、CLOCKタンパク質がどのように老化に関与するか分かっていませんでした。本論文では、CLOCKを欠損させることで、間葉系幹細胞の老化が進み、またCLOCKタンパク質が核ラミナと結合してヘテロクロマチンの安定化に寄与していることを明らかにしました。