Structural Chemistry Lab.

1) NMR을 이용한 항균펩타이드의 구조 연구 및 패혈증 치료제 개발

Based on Structure-Activity relationships, development of new therapeutic antimicrobial peptides (AMPs) with broad spectrum antibacterial activities as well as a range of immunomodulatory activities to treat infections and sepsis

최근 내성문제로 심각한 사회문제가 되고 있는 그람음성균 감염은 다량으로 유리되는 내독소에 의해 패혈증 쇼크로 발현하며 높은 사망률을 보이게 됨. 그람음성균 유래 내독소 중 LPS가 숙주의 면역반응을 유발하는 것을 시작으로 지속적인 면역반응은 과도한 싸이토카인생성을 유도하여 다장기 부전을 유발해 사망률을 증가시킴. 따라서 면역조절기능을 갖춘 치료제를 개발하면 LPS에 의한 면역반응 억제를 통한 패혈증치료가 가능하여 임상 현장에서 치료 성공률을 높일 가능성이 높음. 항균펩타이드는 세균의 세포막을 타겟으로 하여 내독소인 LPS와의 결합 및 세균의 세포벽 붕괴를 통해 항균활성을 가지는 항생제로서 기존 항생제와 작용기전이 달라 내성문제를 해결할 수 있는 차세대 항생제임. 본 연구실은 지난 25년간 다양한 내성균을 타겟으로 하는 항균펩타이드를 개발해 왔으며 최근에 큰 사회적 문제가 되고 있는 그람음성균 감염증을 치료할 수 있는 항균펩타이드를 다수 성공적으로 개발하여 제약회사에 기술이전하고 비임상 시험중임. 현재 이 펩타이드 항생제의 약리효능과 기전 규명 및 생체내 안전성 평가, 생체 내 독성 및 유효성 평가를 통해 비임상 시험을 통해 임상 1상 IND 승인을 추진중임.

These days, there has been a rapid increase in the emergence of microbes that are resistant to conventional used antibiotics. Therefore, the discovery of new antibiotics, including antimicrobial peptides (AMPs). Antimicrobial peptides constitute an important component of the innate immunity and the host defense systems. In recent years, the emergence of antibiotic resistant bacteria has resulted in a search of antimicrobial peptides for newer therapeutic agents. Most AMPs play an important role in their host immune systems. Using NMR spectroscopy, we determined the tertiary structures of naturally occurring AMPs such as piscidin from aquacultured hybrid striped bass, papiliocin from swallowtail butterfly, coprisin from the dung beetle and protaetiamycin. Based on structure-activity relationships, we develop new therapeutic AMPs with broad spectrum antibacterial activities as well as a range of immunomodulatory activities to treat infections and sepsis.

2) 항생제 개발을 위한 박테리아의 지방산합성계 단백질들의 구조연구

Structural study of bacterial fatty acid synthassis system for the development of antibiotics

페니실린이 발견된 이후 약 70년간 항생제가 세균 감염성 질환에 쓰여 왔으나 최근 항생제 남용으로 내성이 심각한 문제임. 우리 연구실은 감염 원인균 중 빈도가 높고 치사율이 높아 치료제 개발이 시급한 다제내성균들의 지방산합성계 단백질의 구조를 규명하고 그 저해제를 발굴하여 감염증 치료제 후보물질을 개발하고 있음. 박테리아의 지방산 합성은 제2형 지방산합성계에 속하며 지방산 합성과정에서 아실기전달 단백질(ACP)이 아실기를 전달하는 cofactor역할을 하며 사슬의 연장을 위해 지방산 합성계의 다양한 단백질에 아실기를 전달하여 지방산 생성을 주도함. 항생제 개발을 위한 표적단백질로서 지방산합성계 단백질의 가장 큰 장점은 이들이 모든 균주에 존재하고 서로간의 아미노산 서열 유사성이 높아 광범위 항생제 개발이 가능하며 항생제 내성 극복을 위한 좋은 표적 단백질임. 또한 인간을 비롯한 포유동물의 지방산 합성계가 제 1형으로 전혀 다른 체계를 가지며 표면의 전하분포가 매우 달라서 선택성을 높일 수 있어 항생제 개발에 박테리아 지방산합성계 단백질은 매우 유리함. 우리 연구실은 이들 이들 단백질의 삼차원구조를 NMR, X-ray로 규명하고 이들을 표적으로 하는 항생제를 개발하고 있음.

Antibiotics have been used for bacterial infectious diseases for about 70 years since the discovery of penicillin, but resistance is a serious problem due to the recent overuse of antibiotics. Our laboratory identifies the structure of fatty acid synthesis-based proteins of multi-drug-resistant bacteria, which has a high mortality rate among infectious bacteria, and discovers inhibitors to develop candidate materials for infection treatment. Bacterial fatty acid synthesis belongs to type 2 fatty acid synthesis system, and during fatty acid synthesis, acyl group transfer protein (ACP) serves as a cofactor to transfer an acyl group. As a target protein for antibiotic development, the greatest advantage of fatty acid synthesis proteins is that they are present in all strains and have high amino acid sequence similarity to each other, enabling the development of a wide range of antibiotics and being a good target protein for overcoming antibiotic resistance. In addition, the fatty acid synthesis system of mammals, including humans, has a completely different system as type 1, and the charge distribution on the surface is very different, so selectivity can be increased. Bacterial fatty acid synthesis protein is very advantageous for the development of antibiotics. Our laboratory identifies the three-dimensional structure of these proteins by NMR and X-ray and develops antibiotics targeting them.

3) 핵자기공명분광법을 이용한 acyl carrier protein의 삼차원 구조와 동력학 연구

Structure and dynamics Study of Acyl carrier proteins using NMR spectroscopy

ACP는 지방산 합성계의 단백질들에게 2-carbon 단위씩을 더하여 그 길이를 늘여가며 아실기를 전달하므로 많은 단백질들과 상호작용을 함. 이러한 단백질들과의 "communication"을 위해서는 구조적인 유동성이 그 생리활성을 위해 필수적임. 동력학 연구는 지방산합성계 단백질들과 ACP와의 상호작용에 대한 이해를 통해 기전규명과 저해제 개발에 매우 중요함. 우리 연구실은 NMR, x-ray, Fluorescence를 이용하여 다양한 박테리아의 ACP의 구조, 동력학을 연구하고 지방산합성계 단백질과의 상호작용을 이해하기 위한 연구를 수행하고 있음.

Acyl carrier protein (ACP) is a small acidic protein whose function is essential for numerous biosynthetic pathways that depend upon acyl group transfer. ACP is such a central component and interacts with different enzymes during acyl chain elongation, structure and motional property of ACP is importance for communication with FAS proteins. ACP also influences the rates of synthesis and product distribution for the FAS. We investigate the structures and dynamics of ACP from Gram-negative bacteria and gram-positive bacteria as well as mammalican systems and the results may give us important insight into the organization and regulation of the FAS.

4) 가상신약탐색을이용한 아시네토박터 내성균, 여드름균의 지방산 합성계 타겟 항생제 개발

Screening of potent novel antibiotics against β-Ketoacyl Acyl Carrier Protein Synthase III

우리 연구실은 아시네토박터균의 KAS III, FabD, FabG 결정구조 및 여드름균의 KAS III 단백질 결정구조를 규명하고 저해 항생제를 개발하고 있음. 특히 아시네토박터균의 ACP와 AbKAS III단백질 구조 규명을 통해 자체합성뿐 아니라 숙주의 다양한 긴 길이의 지방산을 사용하는 기질특이성을 규명하여 아시네토박터균의 높은 병원성의 원인이 될 수 있음을 밝혔고 그 저해 항생물질을 개발함. 또한 결핵균, 여드름 치료제의 내성문제를 해결하기 위해 NMR, x-ray를 이용하여 단백질-저해물질의 구조에 기반하여 가상신약탐색을 이용하여 항생물질을 개발하고 기업체에 기술이전함.

Bacterial type II fatty acid synthesis (FAS II) is an attractive target for antibacterial drug discovery. KAS III is a particularly attractive target in the FAS II, since it is central to the initiation of fatty acid synthesis. The rise of multidrug-resistant of most bacteria requires the development of new antibiotics, such as inhibition of the KAS III. Inhibitors for the KAS III protein of bacteria, which initiates the fatty acid synthesis obtained from in-silico screening will be optimized to get antibiotic candidates with high antibiotic and anti-inflammatory activity against bacteria. We found several potent inhibitors of KAS IIIs which showed an antimicrobial effect against E. coli, S. aureus, E. faecalis, and M. tuberculosis, as well as multidrug-resistant bacteria.

5) 피부질환 타겟 항균펩타이드 및 천연물 코스메슈티컬 소재의 개발 및 실용화

Development and commercialization of antimicrobial peptides targeting skin diseases and natural cosmeceutical materials

최근 화장품과 의약품의 경계가 무너지고 있고 코스메슈티컬은 새로운 패러다임으로 등장하여 이 두 분야의 장점을 모두 가지고 있음. 코스메슈티컬의 강점은 기능적 효과가 일반 화장품보다 우수하며, 피부 치료의 보완적인 효과가 있음. 여드름은 다양한 세균 감염과 염증이 동반되며 치료용 항생제의 내성 문제가 심각하게 대두되어 신개념의 여드름용 항생제 개발이 절실함. 글로벌 시장에서의 항여드름 화장품 시장은 해마다 평균 3.40% 증가하고 있으며 항균활성과 피부개선 효과를 겸비한 코스메슈티컬 시장의 급성장이 예상됨. 웰빙시대에 펩타이드, 천연물 소재에 대한 선호도가 높아지며 국내 소재 개발 필요성이 크게 증가함에 따라 우리 연구실은 고기능성 항생펩타이드 및 항생제를 개발하여 현재 시판되고 있는 항여드름제보다 항균 활성이 높으면서 피부염증을 동시에 억제 할 수 있는 독성이 낮은 펩타이드 및 천연물 바이오소재를 개발하여 실용화 하고 있음. 현재 피부개선 코스메슈티컬 소재를 개발하고 출원한 특허를 기업체에 기술이전하여 임상시험을 마쳤고 기능성 화장품으로 상용화를 추진중임.

Recently, the boundary between cosmetics and pharmaceuticals is collapsing, and cosmeceuticals have emerged as a new paradigm and have the advantages of both fields. The strength of cosmeceuticals is that their functional effects are superior to those of general cosmetics, and they have complementary effects of skin treatment. Acne is accompanied by various bacterial infections and inflammations, and the problem of resistance to antibiotics for treatment has become a serious issue, so the development of new antibiotics for acne is urgently needed. The anti-acne cosmetics market in the global market is increasing by an average of 3.40% every year, and the cosmeceutical market with antibacterial activity and skin improvement effect is expected to grow rapidly. As the preference for peptides and natural materials increases in the well-being era and the need for domestic materials development greatly increases, our laboratory developed high-functional antibiotic peptides and antibiotics, which have higher antibacterial activity than currently marketed anti-acne agents and suppress skin inflammation at the same time We are developing and commercializing peptides and natural biomaterials with low toxicity. Currently, we have developed a skin-improving cosmeceutical material, transferred the applied patent to a company, completed clinical trials, and are promoting commercialization as functional cosmetics.

6) Src-kinase, VEGFR, Angiogenin 타겟 가상신약탐색을 통한 항암제 발굴

Screening of potent and novel inhibitors of the kinase as new anticancer agents (Structural and dynamics study of heparin binding domain of VEGF: Triamterene (Trm) inhibits VEGF-Aβ interaction without affecting other biological activities of VEGF or Aβ)

Amyloid-b (Aβ) is a major component of senile plaques that is deposited in the brains of patients with Alzheimer’s disease (AD). Vascular endothelial growth factor (VEGF) interacts with Aβ by binding to heparin-binding domain (HBD) at C-terminus of VEGF and is accumulated in the senile plaques of Alzheimer’s disease patients’ brains. Heparin acts as an antiangiogenic, antimetastatic, and anti-inflammatory agent and heparin-binding is important for the stability and mitogenic activity of VEGF. So, we screened various chemical compounds to find materials that inhibit the interaction of VEGF- by NMR Spectroscopy. These researchs may give us important insight into the mechanism between VEGF and HDB and we provide insight into the development of more potent inhibitor. Ab and analyzed dynamic properties of the heparin-binding domain (HBD) of VEGF165 and its complex with inhibitor using NMR spectroscopy.

7) 미생물의 Cold Shock Protein의 구조와 동력학 연구를 통해 미생물의 온도적응기전 연구

Structure and Dynamics of Cold Shock Protein studied by NMR spectroscopy to understand cold adaptation of bacteria

Bacteria grow in environments with diverse temperatures, pH, pressures, osmolalities, and salt levels. Temperature is a critical factor for bacterial survival; the highest rates of proliferation are observed at their optimum growth temperatures. Based on environmental adaptations, microorganisms can be grouped into five classes: hyperthermophiles, thermophiles, mesophiles, psychrotrophs, and psychrophiles. Cold-shock proteins (Csps) are expressed at lower-than-optimum temperatures and they function as RNA chaperones. We investigate the structure and dynamics of thermophilic, mesophilic, and psychrophilic Csps to understand the key factors that contribute to the thermostability of Csp and to determine its roles in the cold-shock adaptation. These results imply that conformational flexibility of Cp-Csp facilitates its accommodation of nucleic acids at low temperatures and its function as an RNA chaperone for cold adaptation.

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