Parkinson’s Disease is a neurodegenerative disease, which is caused by the death of mesencephalic dopaminergic neurons (mDAs). Due to this region specificity, this disease has long been aimed for a target of stem cell based cell replacement therapy. Our lab is developing cell therapy materials from human iPS/ES cells, and has already seen recovery of movements in PD animal models. Nowadays, we are focusing on fine tuning of GMP grade cell production protocol.

인간 배아줄기세포 유래 도파민 신경 전구세포를 이용한 파킨슨병 세포치료 연구

파킨슨병은 중뇌의 도파민 뉴런이라는 특정 신경세포의 사멸로 인해 발병하는 퇴행성 뇌질환입니다. 이러한 특정성 때문에 파킨슨병은 줄기세포 치료의 타겟이 된지 십수년이 흘렀습니다. 우리 실험실은 인간 배아줄기세포 또는 인간 유래 유도만능줄기세포로부터 도파민 뉴런 전구세포를 만들어 파킨슨병 세포치료제 개발 연구를 하고 있습니다. 이미 수 차례 파킨슨병 모델 동물에게 이식실험을 진행하여 치료효과를 보았으며, 현재는 임상시험을 위한 세포이식 최적화를 목표로 실험을 진행하고 있습니다.

Aging is a systemic and progressive loss of physiological function that can lead to a variety of disorders, such as metabolic disorders, cardiovascular diseases, and dementias. It has been stipulated that organismal aging is tightly related to metabolism and is controlled by the nutrient sensing- and hormone producing- cells in the brain hypothalamus. The theory that organismal aging is regulated centrally in the brain hypothalamus has been postulated since 1970s . In recent years, adult hypothalamic neural stem cell population has been identified to persist in the adult rodent brain . These cells actively proliferate and undergo neurogenesis throughout life and important for maintaining metabolism. However, during aging and metabolic disorder the stem cell in the hypothalamic niche undergone apoptosis and inflammation.

In this project we study the feasibility of hESC/iPSC derived hypothalamic neural stem cell for preventing organismal aging through cell replacement in the brain hypothalamus

In order to treat neurodegenerative diseases, improving the hostile brain environment is especially important rather than simply curing the neurons. Therefore, we aim to target glia, specifically astrocytes to study ways to alleviate hostile environments of the brain. Our lab is mainly working on Parkinson’s Disease and Alzheimer’s Disease, and we are investigating the effects of astrocytes in both diseases respectively. We are utilizing both cell and gene therapy, and for gene therapy, we are using gene combinations to improve region specific glia performances to reduce pathologies of the disease.

병적 뇌내 환경 개선을 통한 퇴행성 뇌질환 치료 연구

퇴행성 뇌질환을 치료하기 위해서는 단순히 뉴런 자체만을 치료하기보다는 그 주위의 환경을 함께 개선시켜주는 것이 중요합니다. 따라서 뉴런 주위의 glia, 특히 astrocyte를 타겟으로 실험을 진행하고 있습니다. 우리 실험실은 퇴행성 뇌질환 중 파킨슨병과 알츠하이머병을 중점적으로 연구하고 있으며, 파킨슨병에서는 astrocyte의 alpha synuclein 제거능력을, 알츠하이머병에서는 Nurr1-Foxa2 유전자를 과발현시킨 hippocampal glia가 알츠하이머병 모델의 병증인 amyloid-beta aggregates, phosphorylated tau 등을 완화시키는 능력을 확인하는 연구를 진행하고 있습니다.

Nowadays, there are many issues emerging from animal experiments including ethical issues and the appropriacy of animal studies since much of the animal test results does not match the human test results. Therefore, organoid studies are gaining strength to replace animal studies and many laboratories around the world has put great effort on developing brain organoids. However, currently reported organoid generating methods only recapitulate early stage embryonic brains. This is a great hurdle for organoid models to be applicable for neurodegenerative disease studies, because neurodegenerative diseases mostly occur at late stage of life. Our lab has developed protocols to generate neurons, astrocytes, microglia, oligodendrocytes from iPS/ES cells during the past decade, and now we are trying to establish a 3dimensional human brain like modeling platform to study human neurodegenerative diseases in a human cell based model.

퇴행성 뇌질환 연구를 위한 3차원 인간 뇌 모델링 연구

사람의 질병을 이해하기 위해 시행되는 동물실험이 윤리적인 이유와 동물과 사람과의 유사성에 대한 논란으로 반대하는 목소리가 높아지면서 이를 대체하기 위해 뇌조직 오가노이드 배양이 떠오르고 있습니다. 하지만 뇌조직 오가노이드 배양이 사람 뇌 조직을 모사할 것으로 기대하여 연구가 진행되었으나 일반 오가노이드 배양법으로 확보된 오가노이드는 태아 뇌조직 모델로 사용할 수는 있으나 성체 뇌조직을 모사할 수는 없습니다. 이상훈 교수연구팀에서는 다년간에 걸친 선행연구를 통해, 사람배아 (역분화) 줄기세포로부터 neuron, astrocyte, microglia, oligodendrocyte 로 분화하는 방법을 확보하였으며, 이를 실제 사람 뇌와 비슷한 환경에서 3차원적으로 혼합하고 배양함으로서 성숙한 사람 뇌조직 모델을 구축하는 연구를 진행하고 있고, 이를 통해 임상적용 연구의 플랫폼을 제공하는 것이 목표입니다.

Currently we are studying how mutation of co-chaperone proteins responsible for the protein homeostasis are capable of promoting various neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s Disease and Parkinson’s Disease. Knowledge regarding the effect of these mutations on disease development is important in developing various therapeutic strategies for disease patients. Our approaches for this study includes several platforms, such as 3D/2D modeling and genetic modification modeling with CRISPR/Cas9, CRISPR interference(CRISPRi), CRISPR activation(CRISPRa). The Final goal is to identify mechanisms of co-chaperone protein mutations causing neurodegenerative diseases.

퇴행성 뇌질환 발병의 원인 유전자 기능 식별 및 발병 기작 연구

현재 우리 실험실은 단백질 항상성을 유지하는 역할의 co-chaperone의 돌연변이가 알츠하이머병, 파킨슨병과 같은 퇴행성 뇌질환의 발달에 어떻게 기여하는지 그 기작을 밝혀내는 연구를 진행 중입니다. 퇴행성 뇌질환 환자들의 새로운 치료법 개발을 위해 이런 돌연변이의 병변 촉진 과정을 밝혀내는 것은 중요합니다. 이 연구를 위해 우리는 여러 플랫폼을 이용하고 있으며, 그 중에는 2차원, 3차원 배양을 통한 오가노이드 모델링 및 CRISPR/Cas9, CRISPRi, CRISPRa 등을 포함한 유전자 조작기법 등이 포함됩니다.