Forschung

Entwicklung des Thymusgewebes, Homöostase und Zell-Zell-Kommunikation

Lymphozytenpopulationen durchlaufen eine kontinuierliche Erneuerung und sind für ihre korrekte Reifung und funktionelle Selektion auf einen intakten Thymus angewiesen. Vorläuferzellen, die aus dem Knochenmark stammen, wandern in den Thymus ein, wo sie differenzieren und positive sowie negative Selektion durchlaufen. Diese Prozesse beruhen auf einem Netzwerk von Zell-Zell-Interaktionen: 

• Interaktionen zwischen T-Lymphozyten-Progenitoren und Endothelzellen während des Thymuseintritts
  
  

• Crosstalk zwischen sich entwickelnden T-Zellen und thymischen Epithelzellen (cTECs und mTECs) sowie dendritischen Zellen während der Selektion
  
  

• Kommunikation zwischen reifen T-Zellen und Endothelzellen während des Thymusaustritts
  
  

Unser Ziel ist es, die zellulären und molekularen Mechanismen zu entschlüsseln, die die Homöostase des Thymusgewebes während der Entwicklung regulieren und zu verstehen, wie diese Interaktionen die Effizienz der zentralen Toleranz beeinflussen.

Transkription, Translation und Präsentation des thymischen Selbstpeptid-Repertoires

Zentrale Toleranz erfordert, dass sich entwickelnde T-Zellen einem breiten Repertoire an Selbstpeptiden ausgesetzt werden. Thymische antigenpräsentierende Zellen (APCs), darunter cTECs, mTECs, dendritische Zellen, thymische B-Zellen und weitere APC-Subtypen, präsentieren sowohl endogen exprimierte als auch importierte Peptide auf MHC-I- und MHC-II-Molekülen.

Die Bindung von TCRs an Selbstpeptid-MHC-Komplexe oberhalb einer bestimmten Schwelle führt zur klonalen Deletion oder zur Umlenkung in die regulatorische T-Zell-Linie. Unter diesen APCs zeichnen sich mTECs dadurch aus, dass sie promisken Genexpressionsprogrammen folgen und gewebsspezifische Antigene (TRAs) präsentieren, wodurch Toleranz gegenüber peripheren Geweben ermöglicht wird.

Wir untersuchen:

• Entwicklungswege verschiedener mTEC-Subsets
  
  

• Transkriptionsprogramme, die die TRA-Expression regulieren
  
  

• Mechanismen, die zur Heterogenität von mTECs beitragen
  
  

• Regulatorische Netzwerke, die die zentrale Toleranz steuern

• Zell-Zell-Kommunikation in der Gewebshomöostase des Thymus

Methoden und Technologien

• Einzelzell- und Bulk-RNA-Sequenzierung
  
  

• ATAC-seq und ChIP-seq
  
  

• Whole-Genome-Expressions-Analysen
  
  

• Hochauflösende Fluoreszenzmikroskopie
  
  

• 3D-Thymus-Kultursysteme
  
  

• Durchflusszytometrische Analysen
  
  

• Bioinformatik und computergestützte Analysen