SM Sains Muzaffar Syah Melaka (MOZAC) merupakan antara Sekolah Menengah Sains dan satu daripada tiga buah Sekolah Berasrama Penuh (SBP) di negeri Melaka. Ditubuhkan pada tahun 1973 di bawah Rancangan Malaysia ke-2, ia adalah Sekolah Berasrama Penuh yang pertama di negeri Melaka. Sekolah ini dikenali sebagai MOZAC dan para pelajar digelar Muzaffarians. Pada tahun 2010, sekolah ini telah dianugerahkan dengan gelaran tertinggi iaitu Sekolah Berprestasi Tinggi (SBT) yang diberikan kepada 20 buah sekolah di Malaysia yang telah memenuhi kriteria termasuk pencapaian akademik, sokongan Alumni, pengiktirafan Antarabangsa, rangkaian dan hubungan di peringkat kebangsaan dan antarabangsa. Sekolah ini dikhususkan untuk pembangunan teknologi hijau, pertanian, robotik dan elektronik. Sekolah ini juga merupakan ahli aktif kepada Perikatan Pendidikan Strategik Asia Tenggara (Strategic Education Alliance of South-East Asia).

Sekolah ini yang dahulunya dikenali sebagai SM Sains Melaka telah didirikan di kawasan berbukit dengan ketinggian 121.9 meter dari aras laut. Keluasan asalnya ialah 12.9 hektar. Sejarah sekolah ini telah bermula pada tanggal 5 Januari 1973. Pada tarikh ini, seramai 120 orang pelajar Tingkatan 1 terdiri daripada 80 orang pelajar lelaki dan 40 orang pelajar perempuan sebagai pelajar perintis telah ditempatkan di SMK Munshi Abdullah, Batu Berendam, Melaka sementara menunggu bangunan sekolah ini siap. Pada tahun berikutnya pelajar-pelajar tersebut telah dipindahkan ke SM Sains Johor di Kluang.Pada 3 Januari 1976, seramai 120 orang pelajar Tingkatan 1 telah ditumpangkan sekali lagi di SMK Munshi Abdullah. Mereka telah ditempatkan sepenuhnya di SM Sains Melaka pada 10 Mei 1976.

Pada tahun 1978 dengan kerjasama Unit Matrikulasi, Universiti Kebangsaan Malaysia (UKM), sekolah ini telah diberi kepercayaan untuk menjalankan Kursus Matrikulasi UKM iaitu satu kursus intensif setahun untuk bakal pelajar-pelajar UKM. Kumpulan pertama pelajar-pelajar Kursus Matrikulasi UKM ini terdiri daripada 102 orang pelajar yang telah didatangkan dari seluruh Malaysia.

Pada Oktober 1983, sekolah ini yang nama asalnya SM Sains Melaka telah dengan rasminya bertukar kepada SM Sains Muzaffar Syah, mengambil sempena nama Sultan Muzaffar Syah iaitu Sultan Melaka yang keempat. Perkataan Muzaffar bermaksud `menang’ dalam bahasa Arab. Perasmian pertukaran nama ini telah disempurnakan oleh Tuan Yang Terutama Yang di-Pertua Negeri Melaka ketika itu, Tun Syed Zahiruddin Bin Syed Hassan. 

SM Sains Muzaffar Syah (MOZAC) yang merupakan salah satu daripada 70 Sekolah Berasrama Penuh (SBP) di Malaysia telah ditadbir urus oleh Bahagian Pengurusan Sekolah Berasrama Penuh (BPSBP), Kementerian Pelajaran Malaysia (KPM). Pada tahun 1998, sekolah ini telah diiktiraf antara 88 buah sekolah Smart School di Malaysia. Pada tahun 2008 sekolah ini telah mendapat pengiktirafan dari Kementerian Pelajaran Malaysia sebagai Sekolah Kluster (Cluster School). Pada tahun 2010 Sekolah Menengah Sains Muzaffar Syah (MOZAC) mendapat pengiktirafan sebagai Sekolah Berprestasi Tinggi (SBT).