Research
Embedded Files
Our New Lab Homepage has been opened!
장내 공생 미생물 (gut microbiota species)는 숙주 (host)의 생리 작용에 강범위한 영향을 미치는 환경 요인으로 알려져 있습니다. 또한 장내 공생 미생물총 (gut microbiota)의 불균형 및 기능 이상은 현대 사회에서 다양한 난치성 질환의 증가를 야기하는 주요 원인으로 생각되고 있습니다(Figure 1).
어떻게 gut microbiota가 숙주의 생리 작용, 다양한 질환 발생 및 진행에 영향을 미칠 수 있는지에 대한 기초 연구 및 이를 활용하여 사람에서의 난치성 질환 치료에 이용할 수 있는지에 대한 응용 연구가 국내외에서 활발화게 진행되고 있습니다. 특히, 단순히 gut microbiota와 질환과의 상관 관계 규명에서 벗어나 (next generation sequencing 에 기반응 둔 metagenomic analysis를 통한 마이크로바이옴 연구), gut microbiota와 질환 간의 인과 관계를 규명하고, 관련 기작을 규명하는 것은 포스트-마이크로바이옴 (post-microbiome) 연구로서 그 중요성이 강조되고 있습니다(Figure 2).
Figure 1. 현대 사회에서의 만성 면역 질환의 증가
다양한 종류의 만성 질환이 현대 사회에서 지속적으로 증가하고 있음. 이러한 진환 증가를 야기하는 요인들은 1) 유전적 요인이 아니며, 2) 외부 자극에 쉽게 변할 수 있으야 하고, 3) 이러한 변화가 다음 세대에 축적 가능한 조건을 충족해야 함. Gut microbiota는 이러한 조건을 가장 잘 충족하고 있음.
Figure 2. Gut microbiota가 항암 면역 치료 효과에 미치는 영향을 규명하기 위한 연구의 트렌드
무균 마우스는 gut microbiota 와 다양한 질환 발생/진행 간의 인과 관계 규명을 위해서 필수적인 동물 모델로 광범위하게 이용되고 있습니다(Figure 3). 장내 미생물에 의한 Obesity 조절, 장내 미생물에 의한 점막 면역 반응 조절, 장뇌축 (gut-brain axis), 장내 미생물에 의한 항암면역반응의 조절 등 microbiome research에 있어 중요한 연구들이 무균 마우스 연구를 통해 이루어졌습니다.
Figure 3. 무균 마우스를 이용한 장내 미생물 연구에 있어서 코흐 가설의 재해석
본 연구실은 고(故) Charles D. Surh 교수님과 함께 POSTECH-IBS 지원을 받아 국내 최초로 구축한 무균 마우스 시설(Figure 4)을 바탕으로, 숙주와 gut microbiota의 상호 작용 및 관련 기작을 연구하고 있습니다. 특히, gut microbiota의 불균형 (특정 미생물의 증가 또는 감소)가 질환에 직접적인 영향을 주는 것 보다는 장내 면역제계와의 다양한 상호 작용의 방식에 따라서 질환에 미치는 영향이 달라질 수 있는지를 검증하고 있습니다.
Figure 4-1. 포스텍 무균 마우스 시설
국내 최초로 2010년 POSTECH Biotechcenter에 구축됨. 현재 국내 최대 규모로 운영되고 있으며, 제왕절개를 통한 일반 동물 무균화, 무균 마우스 접종 실험 등 광범위한 연구 지원이 이루어 지고 있음
Figure 4-2. 무균 마우스를 이용한 연구 논문 통계
연구실의 주요 연구 분야는 다음과 같습니다
기초 연구 분야
1. 음식 및 장내 공생 미생물에 의한 장 점막 면역 체계 발달
Gut microbiota는 장 점막 면역 체계의 발달과 기능에 중요합니다. Gut microbiota는 intestinal epithelial cell 또는 paneth cell에서의 anti-microbial protein의 분비 유도, 장과 같은 점막 조직에서 분비되는 secretary IgA 반응 유도, 장 조직 내 항상성 유지에 중요한 Foxp3 전사 인자 발현 조절 T 세포 및 Th17 세포의 유도 등 장 점막에서 다양한 면역 세포의 형성과 기능에 중요한 역할을 담당합니다.
장 점막 면역 체계는 음식 및 장내 미생물들로부터 유래된 항원들에 지속적으로 노출되어 있습니다. 하지만, 음식 내 항원들이 장 점막 면역 체계의 형성에 미치는 영향에 대해서는 잘 규명되지 않았는데, 주된 이유 중의 하나는 일반 마우스에서 음식 성분의 변화는 항상 gut microbiota의 변화를 수반하기 때문입니다. 무균 상태에서 음식 유래 단백질 항원을 제거한 무항원 (antigen-free) 마우스 생산하고, 무균, 일반 마우스의 비교 연구를 통해 음식 유래 항원들이 장 점막 면역 체계의 발달과 기능에 큰 영향을 규명한 바 있습니다. 음식 유래 항원들이 소장에서 조절 T 세포 유도 하며 Food Allergen에 대한 면역 반응을 억제할 수 있으며 (Science, 2016), 음식 유래 항원이 무균 상태에서 관찰되는 hyper-IgE syndrome의 원인임을 규명하였습니다 (Science Advances, 2019).
무항원 마우스 모델은 음식, 공생 미생물을 비롯한 외부 항원에 노출이 없는 마우스로서, steady-state condition에서 발생되는 memory phenotype T cells의 항원 특이성을 확인하는 데 이용될 수 있습니다.
2. 염증성 장질환(inflammatory bowel disease, IBD) 에서 유해 공생 미생물과 면역 체계의 상호 작용
염증성 장질환 (inflammatory bowel disease, IBD)는 장내 공생 미생물에 대한 과도한 면역 반응에 의해 유도되는 난치성 면역 질환입니다. 유전적 요인과 더불어 환경적인 요인이 복잡하게 작용하며, 질환 유도 기작 (mechanism)에 따라 다양한 endotypes을 갖는 것으로 생각되고 있습니다. Th1/Th17 (CD4 T cell), Tc1/Tc17 (CD8 T cell)과 같은 다양한 종류의 T cell subset과 더불어, 장내 미생물에 대한 항체 또는 B 세포 반응도 중요한 요인으로 알려져 있습니다. 따라서, 다양한 IBD 질환 모델이 존재하며, 각 모델에 따라 서로 다른 차별적 기작으로 IBD가 유도됩니다.
모든 장내 공생 미생물이 IBD를 유도하는 것은 아닙니다. 특히 Proteobacteria phylum내의 facultative anaerobic microbes의 증가가 초기 질환 발생 단계에서 관찰이 됩니다. IBD 질환 모델에 따라, 어떠한 유해 공생 미생물이 주요 질환 유도 인자로서 작용하고, IBD 질환 진행에 있어 유해 공생 미생물의 증식 여부 및 대장 내 염증 반응 유도 기작 – gut microbiota 특이적 CD4 T 세포 반응 및 항체 반응, 질환에서 증가되는 inflammatory mononuclear phagocytic cells의 기능 등-이 무엇인지를 연구하고 있습니다. 이를 위해 무균 마우스 또는 IBD환자 유래 gut microbiota 이식된 무균 마우스 등을 이용하고 있습니다.
이러한 연구를 통해 장내 유해 공생 미생물의 제어를 통해 IBD를 치료할 수 있는 microbiome-based/targeted therapeutics를 개발하고자 합니다.
3. 발달 단계에 따른 유해 공생 미생물 면역 반응 조절
4. 장내 공생 미생물의 species 또는 strain 특이적 면역 조절
5. 병원성 미생물의 공생화 기작 규명
장내 공생 미생물은 오염된 음식 등을 통해서 장에 유입된 병원성 미생물 (intestinal pathogenic bacteria)의 colonization을 억제하는 유익한 기능을 가지고 있습니다. 장내 공생 미생물이 없는 무균 마우스의 경우, 일반적으로 병원성 미생물의 장내 감염에 취약한 것으로 알려져 있습니다. 하지만, 병원성 미생물이 무균 마우스 장내 유입되어 공생 미생물이 없는 환경에서 과도하게 증식된 경우에도 감염 증상이 일시적이며, 감염 후기 단계에서는 더이상 병원성 미생물의 장내 칩입이 발생하지 않는 경우가 있습니다. 대표적으로 Citrobacter rodentium (사람에서의 병원성 E.coli 감염과 유사)과 Listeria monocytogenes의 무균 마우스 장내 감염이 그 경우입니다.
C. rodentium 및 L. monocytogenes 모두 장내에서 virulence factor의 발현이 감염 후기에 낮아지는 점을 확인할 수 있는데, 이러한 virulence factor의 저해를 유도하는 기작이 서로 상이한 점을 확인할 수 있었습니다. C. rodentium의 경우, 항체 반응이, L. monocytogenes의 경우는 CD8 T 세포 반응에 의해 virulence factor 저해에 의한 병원성 미생물의 공생화가 가능한 것으로 생각되고 있습니다 (Frontiers in Immunology, 2021).
질환 모델 응용 연구 분야
1. 유해 공생 미생물 타겟 마이크로바이옴 제어 기법 발굴
2. 비알코올성 지방간 모델에서 면역-장내 미생물 상호 작용
비만은 잘못된 생활 습관과 서구화된 식습관으로 유도되며, 당뇨병과 심혈관 질환의 가장 큰 위험요인으로 삶의 질 저하와 높은 사회/경제적 손실을 야기합니다. 우리나라에서도 성인 비만율이 지속적으로 증가하고 있습니다. 특히, 국민 건강보험공단 발표 통계에 따르면, 고도 비만 환자의 비율이 2016년-2018년 사이, 약 20% 증가하였으나, 비만대사 수술 이외의 효과적인 치료법이 없습니다.
장내 미생물의 조성 및 기능은 음식, 항생제와 같은 외부 요인과 더불어, 숙주의 유전적 요인에 의해 영향을 받습니다. 이러한 유전적 요인 중, 숙주 장 점막 면역체계 (intestine immune system)은 anti-microbial peptide, mucus, IgA 항체 생산과, 염증으로 인한 oxidative stress 등을 통해 장내 미생물의 조성 및 기능 변화를 초래할 수 있습니다. 장 점막으로 분비되는 IgA 항체의 경우, 특정 장내 미생물이 분비하는 독소를 중화하거나, 병원체의 침입을 막는 기능과 더불어, 장내 미생물의 장 점막층의 정착을 돕는 효과가 있습니다. 이러한 장내 미생물에 대한 항체 반응은 장내 미생물의 대사 질환 조절 효과를 매개할 가능성이 있으나, 이에 대한 연구는 미진합니다.
본 연구실에서는 대사 질환에서 장내 미생물 특이적 면역 반응을 연구함으로써, 장내 면역체계 및 장내 공생 세균의 상호 작용에 대한 연구를 진행하고 있습니다. 비알코올성 지방간 및 비만 모델에서의 장내 미생물-장내 면역체계의 상호 작용의 이해를 통해서, 효과적인 장내 미생물 제어 기법을 도출할 수 있으며, 항 대사 질환 균주 발굴 등 새로운 치료법을 제시할 수 있을 것으로 기대됩니다.
3. 면역-장내 미생물 상호작용에 의한 암 반응 조절 연구
Gut microbiota는 종양 미세환경(tumor microenvironment)에 직・간접적으로 영향을 줄 수 있습니다. 암 발생과 진행에 영향을 미칠 수 있는 장내 미생물 연구가 많으며, 그 중에서 대장암과의 관련성이 많이 보고되고 있습니다. 한 예로, 대장암 주변에서 발견되는 Fusobacterium spp., 특히 Fusobacterium nucleatum 은 Fap2 단백질을 통해 co-inhibitory molecules 중 하나인 TIGIT가 결합하여 NK cell 및 T cell의 활성을 억제할 수 있음이 보고된 바 있습니다(Immunity, 2015). 또한, 박테리아 대사 산물은 DC의 염증성 chemokine과 cytokine 생성을 감소시킵니다. APCmin/+ 마우스 직장암 모델에서 Helicobacter hepaticus의 감염은 대장암뿐 아니라 유방암과 전립선암도 유발할 수 있습니다.
최근 다양한 논문에서 장내미생물총이 면역치료제에 대한 반응을 조절하는 데 영향을 준다는 결과가 보고되고 있습니다. 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor, anti-PD1 Ab 또는 anti-CTLA4 Ab 등)는 co-inhibitory molecules을 표적으로 inhibitory signal을 억제하여, 항종양 면역반응을 강화합니다. 많은 환자에게 이 치료제가 사용되었지만, 상당수의 환자에서 효과가 나타나지 않았으며 효과가 있더라도 내성이 금방 생긴다는 문제점이 있었습니다. 2018년 Science지에 게재된 연구 결과들 통해서 면역관문억제제 반응 환자 (responder)와 미반응 환자 (non-responder)의 gut microbiota가 다르며, 이러한 장내 미생물총의 차이가 면역관문억제제의 치료 반응성을 조절할 수 있음이 제시되었습니다.
본 연구실에서는 인체 유래 장내미생물총에서 면역관문억제제에 의한 종양 면역 치료 효과를 높일 수 있는 미생물을 동정하고 항암 면역 효과를 매개하는 기작을 규명하고자 합니다.
4. 항염증 균주 발굴 및 미생물 기반 백신 전달체 연구
지난 수십년간 지속적으로 IBD의 발병이 증가하고 있습니다. 장내 미생물의 불균형과 이에 대한 과도한 면역 반응에 의해 유도되는 IBD의 치료는 anti-TNF-a, anti-p19와 같은 biologic drugs을 이용하여 완화할 수 있으나, 지속적인 treatment에 따른 biologic drug에 대한 반응성의 감소가 문제가 되고 있습니다. 따라서, 새로운 유형의 치료제 개발이 요구되며, 항염증 효과를 갖는 균주를 live biotherapeutic products (LBPs) 형태로 투여하는 마이크로바이옴 치료제가 주목 받고 있습니다. 공동 연구를 통해 발굴된 다양한 항염증 균주가 어떤 기작에 의해 IBD 치료 효과를 갖는 지를 무균 마우스를 이용하여, 규명하고자 합니다. 이를 기반으로 다양한 유형의 IBD 질환에서 나타나는 대장 내 염증 반응을 효율적으로 억제할 수 있는 항염증 균주를 발굴할 수 있습니다.
Page updated
Google Sites
Report abuse