研究内容およびリソース

動物は，自身の運動・記憶・経験といった内的な情報を利用し，脳内の内部モデルを基に外部環境を予測しています．脳は，その予測と，感覚器から受け取る外部環境からの入力を比較し，予測との誤差を修正することによって外部環境を知覚・認識し，柔軟な意思決定を可能にします．我々は，脳の予測機能に着目し，「脳・生命体は，あいまいさが避けられない環境の予測をどのように最適化しているのか？」を生命科学的アプローチと理論的アプローチによる融合研究を通じて明らかにすることを目指しています．予測符号化・能動的推論・自由エネルギー原理と言った理論的枠組みから，知覚・意思決定・学習などの脳機能を担う神経回路や計算原理を解析しています．特に，「視覚と運動の情報はどのような神経回路により統合され，行動を正しく導くのか？」を明らかにするために，バーチャルリアリティー（VR）を使って予測や予測誤差シグナルが脳内でどのように生成・伝達されるのかを解明することに取り組んでいます．また，神経・精神疾患を予測情報処理の異常として捉えて，神経回路病態の解明を目指しています．

参考リンク

• あいまい環境に対峙する脳・生命体の情報獲得戦略の解明 （学術変革領域B「あいまい脳」） https://sites.google.com/view/aimai-brain/

• Takeuchi RF, Sato AY, Ito KN, Yokoyama H, Miyata R, Ueda R, Kitajima K, Kamaguchi R, Suzuki T, Isobe K, Honda N, & Osakada F. (2022). Posteromedial cortical networks encode visuomotor prediction errors. In bioRxiv (p. 2022.08.16.504075). https://doi.org/10.1101/2022.08.16.504075

• Masaki Y, Yamaguchi M., Takeuchi RF & Osakada F. (2022). Monosynaptic rabies virus tracing from projection-targeted single neurons. Neuroscience Research, 171, 9–18. (https://doi.org/10.1016/j.neures.2022.01.007)

• Okigawa S, Yamaguchi M, Ito  KN, Takeuchi RF, Morimoto N, & Osakada F. (2020). Cell type- and layer-specific convergence in core and shell neurons of the dorsal lateral geniculate nucleus. Journal of Comparative Neurology, 529, 2099–2124. (https://doi.org/10.1002/cne.25075)

オルガノイドとは，ES細胞やiPS細胞などの幹細胞から誘導された3次元の培養組織です．神経オルガノイドの研究は，神経系の構造と機能を構成論的に理解する上で極めて重要です．この3次元モデルは、細胞レベルから組織レベルまでの神経系の自己組織化過程を再現し，複雑な神経回路がどのように形成され，機能を発揮するかを解明する手がかりを提供します．特に，霊長目・ヒト特有の脳機能や疾患メカニズムを再現可能であり，生体やマウスなどの動物モデルでは捉えられない新たな知見をもたらします．当研究室ではサルES細胞やヒト iPS細胞を用いた神経オルガノイド・アセンブロイドにより，シナプス伝達，神経活動パターン，細胞種特異的な神経回路，領域間相互作用などの脳機能や構造，神経・精神疾患の病態形成過程を再構成することで，霊長類生物学・ヒト生物学の新たな研究基盤を提供すると共に，神経・精神疾患の病因解析や新規治療薬の創出を目指した研究を展開しています．

参考リンク

• Nishimura M, Kodera T, Adachi S, Sato AY, Takeuchi RF, Nonaka H, Hamachi I, & Osakada F (2025) Conversion of silent synapses to AMPA receptor-mediated functional synapses in human cortical organoids. Neurosci Res., 212, 20-30 (https://doi.org/10.1016/j.neures.2024.12.008) 

• Kodera T, Takeuchi RF, Takahashi S, Suzuki K, Kassai H, Aiba A, Shiozawa S, Okano H, & Osakada F. (2023). Modeling the marmoset brain using embryonic stem cell-derived cerebral assembloids. Biochemical and Biophysical Research Communications, 657, 119-127. (https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2023.03.019)

• Osakada F, Jin ZB, Hirami Y, Ikeda H, Danjo T, Watanabe K, Sasai Y, & Takahashi M. (2009). In vitro differentiation of retinal cells from human pluripotent stem cells by small-molecule induction. Journal of Cell Science, 122, 3169–3179. (http://doi.org/10.1242/jcs.050393)

• Osakada F, Ikeda H, Sasai Y, & Takahashi M. (2009). Stepwise differentiation of pluripotent stem cells into retinal cells. Nature Protocols, 4(6), 811–824. (http://dx.doi.org/10.1038/nprot.2009.51)

• Osakada F, Ikeda H, Mandai M, Wataya T, Watanabe K, Yoshimura N, Akaike A, Sasai Y, & Takahashi M (2008). Toward the generation of rod and cone photoreceptors from mouse, monkey and human embryonic stem cells. Nature Biotechnology, 26(2), 215–224. (https://www.nature.com/articles/nbt1384)

生命現象やそのメカニズムを明らかにするためには，分子や細胞を標識・操作する技術が必要不可欠です．特に，アデノ随伴ウイルスベクターや狂犬病ウイルスベクターなどを用いた生体への遺伝子導入技術は今日の生物学に必須になっています．本研究室が有する遺伝子工学，ウイルス学的知識や光学技術を活かし，ウイルスベクターの改変と独自のシステム構築により，神経科学と遺伝子治療に資する新たな技術の創出を目指しています．

参考リンク

• Kamaguchi R, Amemori S, Amemori KI, & Osakada F. (2025) Bridge protein-mediated viral targeting of cells expressing endogenous μ-opioid G protein-coupled receptors in the mouse and monkey brain. Neurosci Res., 213, 35-50. (https://doi.org/10.1016/j.neures.2025.02.007)

• Iwata M, Kawabata R, Morimoto N, Takeuchi RF, Sakaguchi T, Irie T, & Osakada F. (2024) Evolutionary engineering and characterization of Sendai virus mutants capable of persistent infection and autonomous production . Frontiers in Virology, 4, 1363092. (https://doi.org/10.3389/fviro.2024.1363092)

• Suzuki T, Morimoto N, Akaike A, & Osakada F. (2019). Multiplex Neural Circuit Tracing With G-Deleted Rabies Viral Vectors.  Frontiers in Neural Circuits, 13, 77. (https://doi.org/10.3389/fncir.2019.00077)

• Osakada F, & Callaway EM. (2013). Design and generation of recombinant rabies virus vectors. Nature Protoc, 8, 1583–1601. (http://doi.org/10.1038/nprot.2013.094)

• Osakada F, Mori T, Cetin AH, Marshel JH, Virgen B, & Callaway EM. (2011). New rabies virus variants for monitoring and manipulating activity and gene expression in defined neural circuits. Neuron, 71, 617–631. (http://doi.org/10.1016/j.neuron.2011.07.005)

近年の医学・生物学は，量子技術の進歩によって飛躍的な発展を遂げてきました．蛍光プローブや光感受性タンパク質，光学顕微鏡といった革新的なツールが次々と開発され，様々な生命現象の解明に使用されています．今日の神経科学は，光学的手法なしには成立しません．本研究室では理化学研究所との共同開発による光学顕微鏡の開発を通じて，広域一光子顕微鏡，多焦点面二光子顕微鏡，4次元光パターン刺激システム，全脳観察型光学式 Brain-Machine Interface (BMI)システムなど，神経科学や神経系疾患治療に資する光学システムの開発を進めています．

参考リンク: 

• Takeuchi RF, Ishida R, Kamaguchi R, Nishimura M, Tsutsumi K, Ito  KN, Adachi S, Isobe K, & Osakada F (2025). An extension module for a two-photon microscope enables flexible in vivo imaging and all-optical physiology. iScience, (https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(25)01786-9)

• Ito K N, Isobe K, & Osakada F (2022). Fast z-focus controlling and multiplexing strategies for multiplane two-photon imaging of neural dynamics. Neuroscience Research, 179, 15–23. (総説)  (https://doi.org/10.1016/j.neures.2022.03.007)

• Onda M, Takeuchi RF, Isobe K, Suzuki T, Masaki Y, Morimoto N, & Osakada F (2021). Temporally multiplexed dual-plane imaging of neural activity with four-dimensional precision. Neuroscience Research, 171, 9–18. (http://dx.doi.org/10.1016/j.neures.2021.02.001)

基礎研究から新たな治療戦略を創出することを目指しています．科学技術の進歩と共に，様々な創薬モダリティが出現しました．低分子医薬品に加えて，抗体や核酸などを使ったバイオ医薬品，細胞や組織を使った再生医療等製品が開発されてきました．我々は神経・精神疾患に対して，脳の情報表現や神経回路の可塑性に着目した新たなモダリティの提案に取り組んでいます．Brain-Machine Interface (BMI) やneurofeedbackなどを組み合わせることで，失われた感覚・運動機能や認知機能を補完・代償する，さらには新たな機能を付加する新規治療戦略の検証とその科学的基盤の構築を進めています．

参考リンク: 

• Ito, K. N., Isobe, K., & Osakada, F. (2022). Fast z-focus controlling and multiplexing strategies for multiplane two-photon imaging of neural dynamics. Neuroscience Research, 179, 15–23. (https://doi.org/10.1016/j.neures.2022.03.007)

• Ito, A., Ye, K., Onda, M., Morimoto, N., & Osakada, F. (2021) Efficient and robust induction of retinal pigment epithelium cells by tankyrase inhibition regardless of the differentiation propensity of human induced pluripotent stem cells. Biochemical and Biophysical Research Communications 552, 66-72. (https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2021.03.012)

• Ye, K., Takemoto, Y., Ito, A., Onda, M., Morimoto, N., Mandai, M., Takahashi, M., Kato, R., & Osakada, F. (2020) Reproducible production and image-based quality evaluation of retinal pigment epithelium sheets from human induced pluripotent stem cells. Scientific Reports 10, 14387-14387. (https://doi.org/10.1038/s41598-020-70979-y)