Research

研究概要 (Research Outline)

有機合成化学は、さまざまな有機化合物を効率よく合成可能な新たな手法を提供できるため、持続可能な開発目標（SDGs）の観点からも重要です。一方、有機合成化学への計算化学や情報科学の手法の適用については、いまだ発展の余地を残していました。

そこで私たちは、計算化学や情報科学の手法を活用した、新しい有機化合物合成法の開発を志向した研究を行います。これにより、有機化合物の効率的な供給法の確立や、その反応機構のより正確な理解を目指します。具体的な研究内容は以下の通りです。

Synthetic organic chemistry is important from the perspective of the Sustainable Development Goals (SDGs) because it can provide new methods to efficiently synthesize a wide variety of organic compounds. On the other hand, the application of computational chemistry and informatics to synthetic organic chemistry has not yet been fully developed.

Therefore, we will conduct research aimed at developing new synthetic methods for organic compounds by utilizing computational chemistry and informatics methods. This will lead to the establishment of efficient supply methods for organic compounds and a more accurate understanding of their reaction mechanisms. Specific research topics are as follows.

窒素上無保護ケチミンを活用した含窒素有機化合物の環境調和型合成法の開発 (Development of Greener Synthetic Methods of Nitrogen-Containing Organic Compounds via N-Unsubstituted Ketimines)

窒素原子を含む有機化合物は、医薬品を始めとするさまざまな場面で利用されており、その効率的な合成法の開発が望まれています。しかし、その合成には通常保護基と呼ばれる最終生成物には不要な化学構造を導入する必要があり、合成工程数の増加や不要な廃棄物の生成といった点で改善の余地を残していました。一方、不要な保護基を用いずに窒素原子を含む有機化合物を直接合成できれば、より環境調和性に優れた合成手法を提供することができます。しかし、そのような手法の開発は未発達であり、新たな方法論の開発が望まれていました。そこで私たちは、窒素原子を含む有機化合物の環境調和型合成法の開発を目指して研究を行いました。

窒素原子を含む有機化合物の合成方法の１つとして、ケチミンと呼ばれる炭素―窒素二重結合を有する有機化合物に対する触媒的付加反応が挙げられます。このような反応は、これまで反応性や選択性の制御を目的として、保護基を有するケチミンを用いて行われることが通例でした。そのため、保護基を持たないケチミンへの付加反応の開発は限られた反応形式しか知られていませんでした。

このような背景のもと、私たちは保護基を持たない無保護のケチミンを用いて、さまざまな付加反応が実現可能であることを示してきました。まず、末端アルキンの付加反応が無保護のケチミンを用いて実現可能であることを世界で初めて見出しました。続いて、無保護のケチミンがマンニッヒ型反応、フリーデル・クラフツ型反応、脱炭酸型マンニッヒ反応、アリール化反応、ストレッカー反応、ヒドロホスホニル化反応といったさまざまな立体選択的な付加反応に利用可能であることを示し、無保護のケチミンが幅広く利用可能であることを実証しました。また、得られた生成物は保護基を着脱することなくさまざまな誘導体へと直接変換が可能でした。この利点を活用し、生物活性物質の世界短工程での合成も実現できました。

以上のように、保護基を持たない無保護のケチミンに対するさまざまな付加反応が実現可能であることを示してきました。一方、原料である無保護のケチミンの合成については、有機金属試薬などによる古典的な合成手法が用いられており、精製操作の煩雑さや官能基共存性に改善の余地を残していました。そこで、私たちは次に原料である無保護のケチミンの効率的な合成手法の開発に取り組むことにしました。

本反応の開発にあたっては、入手容易なカルボニル化合物を原料とし、市販のビス（トリメチルシリル）アミンを窒素源として、種々反応条件を検討しました。その結果、ルイス酸触媒またはルイス塩基触媒を用いることで、無保護のケチミンが効率的に合成できることを見出しました。本反応条件は幅広い官能基が共存可能であり、古典的な合成手法では共存困難な官能基も共存可能でした。また、本反応の共生成物が低反応性である利点を活用して、得られた無保護のケチミンを精製することなく次の反応に用いるワンポット反応への応用を行いました。その結果、さまざまな有用な有機化合物が合成可能であることが判明し、不要な単離工程を省くことでより環境調和性に優れた合成方法を実現できました。

Catalytic nucleophilic addition to ketimines is a straightforward method to access amines having tetrasubstituted carbon stereocenters. These addition reactions, however, generally require N-protected ketimines, and protection/deprotection steps are inevitable to produce useful N-unprotected amines, which precludes the utility of these addition reactions.

The development of addition reactions to N-unsubstituted ketimines directly affords N-unprotected amines without protection/deprotection steps and thus could overcome the limitations. Nevertheless, the use of N-unsubstituted ketimines in addition reactions has been limited due to the inherent difficulties associated with the N-unsubstituted ketimines, namely, (1) control of reactivity and selectivity without the choice of appropriate N-protective groups and (2) retardation of the reactions caused by N-unprotected amine products.

With the efforts to address these issues, we found that addition reactions to N-unsubstituted ketimines proceeded in the presence of appropriate metal catalysts and organocatalysts to directly give N-unprotected amines with tetrasubstituted carbon stereocenters in high yield and stereoselectivity. In addition, the N-unprotected amine products were transformed into several biologically active compounds without protective group manipulations on the nitrogen atom, realizing the straightforward access to these pharmaceutically relevant products.

With the promising results, we next explored the improved synthetic methods of N-unsubstituted ketimines. After screening several catalysts using commercially available bis(trimethylsilyl)amine as a nitrogen source, we found that readily available ketones were transformed into N-unsubstituted ketimines in high yields. Furthermore, subsequent one-pot reactions of N-unsubstituted ketimines provided important nitrogen-containing organic compounds without isolation of N-unsubstituted ketimines.

付加中間体の安定化を基盤とした、温和な条件下での不活性結合切断反応の開発 (Development of Unactivated Bond Cleavage Reactions Under Mild Conditions Based on Stabilization of Addition Intermediates)

アミドやエステルなどのカルボン酸誘導体は、安定な結合を有することから、医薬品やタンパク質・高分子などの様々な分野における重要な化学構造の１つとして利用されています。また、近年では有機合成化学分野における保護基や配向基としての利用も進んでおり、その需要は高まっています。一方、その安定性から、これらの結合の切断には一般に強酸や強塩基などの厳しい反応条件が必要であり、官能基共存性の面で改善の余地を残していました。

この課題に対し、私たちは付加中間体の安定化を基盤とする戦略に基づき、通常安定で切断が困難な不活性結合を、温和な条件下で切断可能とする新規変換反応を見出しました。これにより、安定なアミド結合やエステル結合などが、事前の活性化を経ずに直接切断できるようになりました。また、実験と計算化学を活用した反応機構解析により、付加中間体の安定化が反応の進行に重要であることも確認しました。

Carboxylic acid derivatives such as amides and esters are used as essential chemical structures in various fields such as pharmaceuticals, proteins, and polymers. In recent years, they have also been used as protective or directing groups in organic synthesis, and their demand is increasing. Due to their stability, however, cleavage of these bonds generally requires severe reaction conditions, such as strong acids and bases, leaving room for improvement in functional group tolerance.

To address the issue, we have discovered new reactions based on stabilizing addition intermediates, which enable inactive bonds, usually stable and difficult to cleave, to be cleaved under mild conditions. This strategy allows direct cleavage of stable amide and ester bonds without prior activation. Through experimental and computational analysis of the reaction mechanism, stabilization of the addition intermediates is essential for the reaction to proceed.

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