Espèces Réactives de l'Oxygène (ROS) et Stress Oxydatif : Les ROS et les espèces réactives de l'azote (RNS) sont de petites molécules hautement réactives qui peuvent causer des dommages cellulaires aux cellules de l'hôte et aux agents pathogènes par l'oxydation des membranes, des protéines et de l'ADN. Les ROS jouent également un rôle important de messagers de signalisation, particulièrement dans le système immunitaire.

Les radicaux libres d'oxygène (anion superoxyde, radical hydroxyle, peroxyde d'hydrogène) sont produits comme sous-produits du métabolisme de l'oxygène, principalement via la chaîne de transport des électrons mitochondriale et les NADPH oxydases (NOX). Les cellules de l'hôte sont protégées par des enzymes antioxydantes endogènes telles que les superoxyde dismutases, les catalases et les glutarédoxines. Dans des conditions physiologiques normales, la production de ROS est équilibrée par ces stratégies antioxydantes.

Le rôle des ROS est bien décrit dans les phagocytes pour l'élimination des agents pathogènes, mais elles régulent aussi l'inflammasome (notamment NLRP3, qui est sensible au rédox). Des quantités importantes de ROS peuvent non seulement supprimer la fonction cellulaire, mais aussi entraîner la mort cellulaire.

La Réponse aux Protéines Mal Repliées (UPR)

Les protéines sécrétées et membranaires se replient dans la lumière du réticulum endoplasmique (RE). Le stress cellulaire perturbe ce contrôle de qualité, menant à l'accumulation de protéines mal repliées. Ce phénomène est détecté par des protéines de signalisation (IRE1, PERK, ATF6) qui forment le complexe de l'UPR, envoyant des signaux de détresse au noyau pour restaurer l'homéostasie.

Un mauvais repliement important génère un signal d'alarme pouvant conduire à la mort cellulaire. L'activation de l'UPR est également un mécanisme alternatif pour l'activation de l'inflammasome et peut augmenter la production de cytokines pro-inflammatoires. Des marqueurs de stress du RE ont été démontrés chez les patients brûlés et sont liés à la résistance à l'insuline et à l'hyperglycémie. Le FGF21, une hormone régulant l'homéostasie métabolique, est régulé à la hausse lors de dommages mitochondriaux et de stress du RE ; ses concentrations sériques sont corrélées à la mortalité chez les patients critiques.

Autophagie

L'autophagie (ou macroautophagie) est un processus de "nettoyage" utilisé par les cellules pour éliminer les organites endommagés et les débris. Elle implique la formation d'un phagophore qui devient un autophagosome, lequel fusionne avec un lysosome pour dégrader son contenu. Ce processus est contrôlé par des gènes spécifiques et par la kinase mTOR.

En cas d'hypoxie ou de faible énergie, l'autophagie est induite pour fournir des nutriments supplémentaires en favorisant un passage de la respiration aérobie vers la glycolyse. Elle est stimulée par les cytokines Th1 et inhibée par les cytokines Th2. Dans des modèles de septicémie, l'inhibition de l'autophagie augmente les taux de cytokines pro-inflammatoires et la mortalité.

Apoptose et Mort Cellulaire

L'apoptose est un mécanisme de mort cellulaire programmée, dépendant de l'énergie, qui élimine les cellules sans promouvoir de réponse inflammatoire, contrairement à la nécrose qui provoque une activation immunitaire. Elle procède par deux voies : extrinsèque (récepteurs de mort comme Fas) et intrinsèque (perméabilité mitochondriale influencée par Bcl-2). Les deux voies activent la caspase 3.

Pendant le sepsis, l'augmentation de l'apoptose des lymphocytes est associée à la mortalité et à l'immunosuppression. À l'inverse, l'apoptose des neutrophiles est retardée par les produits inflammatoires (TNF, IL-1), ce qui peut exacerber les lésions secondaires.

La nécroptose est une forme de nécrose programmée dépendante du complexe RIPK, survenant en réponse à des signaux comme le TNF. La pyroptose est une mort cellulaire régulée dépendant des caspases pro-inflammatoires associées à l'inflammasome, entraînant la libération de DAMPs (comme HMGB1).

Médiateurs de l'Inflammation : Cytokines

• TNF-α : L'un des premiers médiateurs libérés après un traumatisme. Il stimule la dégradation musculaire, la résistance à l'insuline et la coagulation.

• Famille IL-1 : Comprend l'IL-1α (agissant comme un DAMP) et l'IL-1β (activée par l'inflammasome). Elles induisent la fièvre et la synthèse d'autres médiateurs inflammatoires.

• IL-2 : Essentielle pour la prolifération des lymphocytes. Une expression atténuée après une blessure peut contribuer à l'état d'immunosuppression.

• IL-6 : Induite par les DAMPs, ses niveaux plasmatiques sont proportionnels à la sévérité de la blessure. Elle induit les protéines de la phase aiguë (comme la CRP) dans le foie.

• IL-10 : Cytokine anti-inflammatoire majeure qui régule l'ampleur de l'inflammation en inhibant la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires comme le TNF.

• IL-12 et IL-18 : Favorisent la réponse Th1 et la production d'IFN-γ.

• IL-17 : Produite par les cellules Th17, elle favorise le recrutement des neutrophiles.

• Interférons (IFN) : Les IFN de type I (α, β) ont des fonctions antivirales. L'IFN-γ (type II) est un régulateur clé de l'activation des macrophages vers le phénotype pro-inflammatoire "M1".

Autres Médiateurs et Voies de Signalisation

• Éicosanoïdes : Dérivés de l'acide arachidonique (oméga-6, souvent pro-inflammatoires) ou de l'EPA (oméga-3, anti-inflammatoires comme les résolvines).

• Système du Complément : Activé immédiatement après un traumatisme, il génère des anaphylatoxines (C3a, C5a) et le complexe d'attaque membranaire.

• Système Kallicréine-Kinine : Produit la bradykinine qui provoque vasodilatation et œdème.

• Sérotonine et Histamine : Libérées sur les sites de lésion, elles modulent le recrutement des neutrophiles et la perméabilité vasculaire.

• Signalisation JAK-STAT : Centre de communication majeur pour de nombreuses cytokines. Les JAK phosphorylent les récepteurs pour recruter les molécules STAT qui modulent la transcription génétique. Cette voie est inhibée par les protéines SOCS.