정상세포에 유전변이가 축적되면서 세포는 암세포로 서서히 전환되게 됩니다. 이때 세포는 자신의 정체성을 잃어버리는 동시에 암으로서 새로운 정체성을 획득하게 되는데 이때 관여하는 분자기전에 대한 연구는 매우 부족합니다. 따라서 전암을 연구할 수 있는 신규 연구 플랫폼을 개발하고 주요 기전에 관여하는 유전자 및 신호 경로를 찾는 연구는 매우 중요합니다. 생쥐 폐 유래 상피세포를 통한 전암 연구 플랫폼을 구축하고 이 모델을 통해 다양한 분자 기전 및 활용 연구를 진행 할 예정입니다.

1-1. 본 연구실은 이러한 세포의 가소성에 관여하는 유비퀴틴-프로테아좀 시스템에 관심을 가지고 있습니다. 유비퀴틴-프로테아좀 시스템은 단백질을 분해하는 세포내 전 과정을 이야기 하며 다양한 세포 활동에서 중요한 역할을 하고 있습니다. 특히 줄기 세포 및 전구 세포가 정체성 유지 할지 다른 세포로 분화할 지 빠르게 결정할 때에 중요한 요소로 작용 합니다. 따라서 세포 가소성이 높은 전 암 단계와 전이 암으로의 전환에서 단백질을 직접 분해하는 유비퀴틴-프로테아좀 시스템이 역할이 중요하리라 예측 됩니다. 생명 정보학 분석을 통해 세포 가소성에 관여할 것으로 예측되는 주요 유비퀴틴 관련 효소들을 찾고 이를 폐 오가노이드 및 암 세포주를 활용한 다양한 분자 세포 실험을 기법을 통해 그 기능을 연구하고자 합니다.

폐암은 다양한 상피세포들로 구성되어 있고 상당수의 상피세포가 폐 손상 시 전구세포로 역할을 합니다. 따라서 세포 가소성 자체가 폐에서는 매우 흔한 현상입니다. 같은 유전자 돌연변이를 가지고 있어도 어떤 세포에서 암이 시작되는가에 따라 암세포의 특성 (암의 유형, 전이 암으로 전환, 약물 내성 등) 이 완전히 다르게 나타나는 결과들이 보고되고 있습니다. 하지만 아직 각 기원세포에 따른 암 발병 분자 기전에 대한 이해는 매우 부족 합니다. 저희 연구실은 폐의 상피세포들을 분리하여 발암 돌연변이를 유도하고 오가노이드에서 전암 단계의 암을 발병하여  세포유형에 따른 분자 기전을 보고자 합니다. 특히 단일세포 시퀀싱 분석은 동일 돌연변이에서 암의 이질성이 어떻게 증가 되는지를 이해하는데 큰 도움이 될 것 입니다. 이러한 이질성이 후기 암을 넘어 전이암의 특성까지 어떻게 연결되어 지는지 추적하기 위해 동종이식 마우스 모델을 활용함으로서 기원세포의 특성이 암의 전 과정에서 어떠한 영향을 주는지에 대한 통합적인 이해를 하고자 합니다.

환자 맞춤형 암 치료법 개발은 최근 암 치료 분야에서 중요한 트렌드로 자리 잡고 있습니다. 동일한 유전적 변이에도 환자들 간 표적 치료, 화학요법, 면역요법에  반응이 매우 다양하게 나타납니다. 따라서 이러한 이질성을 예측하여  개발 환자들에 대한 치료 전략을 세우는 것이 중요합니다. 저희는 앞선 연구 프로젝트들의 결과를 바탕으로 확보한 암 세포주, 마우스 오가노이드 및 환자 유래 오가노이드에 약물에 대한 반응을 측정하고 이를 데이터 베이스화 시켜 기원 세포와 돌연변이에 따른 약물 반응 예측 모델을 만들고자 합니다. 또한 이를 in vivo로 확장하여 동종이식, 이종이식 모델을 통한 생체 내 반응까지 범위를 넓히고 환자 데이터 베이스와의 연계 분석을 통해 신규 바이오 마커 및 표적 단백질을 발굴함으로써 환자 맞춤형 치료법 전략 구성에 도움이 되고자 합니다.