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私たちの体には自身を構成する細胞の約3倍もの数の微生物が共生しています。特に腸内には、約4,500種類にも及ぶ多様な細菌が存在しています。腸内に共生する細菌の集まりは「腸内細菌叢（Microbiota）」と呼ばれます。腸内細菌叢は「第二のゲノム」とも呼ばれ、私たちの体の恒常性を維持する上で必須な共生パートナーとして働いています。つまり、私たちは、自身の細胞だけでなく、これら共生細菌と協調して生命活動を営んでいます。私たちの研究室では、細菌と宿主のあらゆる関係性を分子・細胞・個体レベルで多角的に解き明かし、健康維持や疾患制御につながる細菌学的な知見の創出を目指しています。
ピロリ菌感染者の中で胃がん発症者になる分子理由を提示する
胃がんは現在も世界で毎年72万人以上が死亡する病気です。Helicobacter pylori（ピロリ菌）感染は胃がんの最も決定的なリスク因子であり、ピロリ菌が産生するCagA蛋白質は動物細胞をがん化させる細菌性がん蛋白質として知られ（Cell Host Microbe, 15:306-16, 2014）、胃がんの発症に強く関連しています。しかし実際には、ピロリ菌感染者の中でも胃がん発症者は3%程度であり（Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol., 15:458–460, 2018）、胃がん発症者はピロリ菌感染者の中で、何らかの理由で選択されていることになります。私たちのピロリ菌研究は「ピロリ菌感染者の中で胃がん発症者となってしまう理由を分子レベルで提示する」ことを目的としています。
これまでに私たちは、ピロリ菌感染胃粘膜でがん幹細胞マーカーCD44v9陽性細胞が発生すると胃がんの異時性再発率が有意に亢進することを明らかにしてきました。そして、ピロリ菌が産生するがん蛋白質CagAは宿主細胞内では通常オートファジーによって分解されるが、CAPZA1の過剰発現細胞ではLAMP1発現が阻害されたオートファジー不全細胞となりCagAが細胞内で蓄積・安定化することを見出しました。さらに、CagAが蓄積したCAPZA1の過剰発現細胞がCD44v9陽性幹細胞化することも見出いし、ピロリ菌感染胃粘膜でCAPZA1の過剰発現細胞が発生することが胃がん発症者としてセレクションされる第一段階であると考えています。
ピロリ菌感染胃粘膜で「CAPZA1の過剰発現細胞」はどの様に発生するのでしょうか？私たちは、ピロリ菌感染はCAPZA1の過剰発現を誘導しないことを確認し、ピロリ菌以外の胃内因子によるCAPZA1の過剰発現誘導のメカニズム解明を始めました。CAPZA1の遺伝子発現（転写）は、プロモーター領域のヒストンのアセチル化によって制御されており、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（HDAC inhibitor)はCAPZA1の発現を強く誘導することを明らかにしました。ヒト消化管内の共生細菌が産生する短鎖脂肪酸（酪酸やプロピオン酸）はヒストン脱アセチル化酵素阻害活性を示すため、胃粘膜でCAPZA1の過剰発現を誘導することが分かりました。胃オルガノイドモデルやマウスモデルを用いた解析により、短鎖脂肪酸存在下でのピロリ菌感染は、CAPZA1の過剰発現細胞が発生し、そこにCagAが蓄積していくことを確認しました。そして、CagAを蓄積させたCAPZA1の過剰発現細胞はCD44v9陽性化と幹細胞化していくことを明らかにしました。
私たちの研究結果は、ピロリ菌は短鎖脂肪酸によって誘導されるCAPZA1の過剰発現細胞をCagAを安定化させるための足場細胞として利用しがん化シグナル起点とすることを示しています。そこで私たちは現在「ピロリ菌によって利用されるCAZPA1過剰発現細胞の本来の役割は何か？」を明らかにするための研究を実施しています。
（参考論文）
Tsugawa H, Imai J, Sugiyama E, Sugiyama C, Ueda T, Hirai M, Todoroki K, Suzuki H. Helicobacter pylori exploit short chain fatty acids-induced CAPZA1 overexpression to emerge CD44v9-positive stemness. Gastro Hep Advances, 5:100860, 2026 .
Tsugawa H, Kato C, Mori H, Matsuzaki J, Kameyama K, Saya H, Hatakeyama M, Suematsu M, Suzuki H. Cancer stem-cell marker CD44v9-positive cells arise from Helicobacter pylori-infected CAPZA1-overexpressing cells. Cell. Mol. Gastroenterol. Hepatol., 8(3): 319-334, 2019.
Tsugawa H, Mori H, Matsuzaki J, Sato A, Saito Y, Imoto M, Suematsu M, Suzuki H. CAPZA1 determines the risk of gastric carcinogenesis by inhibiting Helicobcater pylori CagA-degraded autophagy. Autophagy, 15(2): 242-258, 2019.
Hirata K, Suzuki H, Imaeda H, Matsuzaki J, Tsugawa H, Nagano O, Asakura K, Saya H, Hibi T. CD44 variant 9 expression in primary early gastric cancer as a predictive marker for recurrence. Br. J. Cancer, 109(2):379-386, 2013.
Tsugawa H, Suzuki H, Saya H, Hatakeyama M, Hirayama T, Hirata K, Nagano O, Matsuzaki J, Hibi T. Reactive oxygen species-induced autophagic degradation of Helicobacter pylori CagA is specifically suppressed in cancer stem-like cells. Cell Host Microbe, 12(6):764-777, 2012.
腸内細菌叢内に潜む潜在的病原性菌の疾患への関りを分子レベルで解明する
老化は免疫システムの弱体化や機能不全を誘発し病原体と戦う能力を著しく低下させます。これにより高齢者はあらゆる感染症に罹患しやすくなり、時に生命危機に直結する重篤な感染症に陥る場合もあります。易感染状態を招く加齢性変容の根底にある分子メカニズムを理解することは、高齢者をあらゆる感染症から守り抜く技術開発に貢献する極めて重要な研究課題です。
Klebsiella pneumoniae（肺炎桿菌）は、土壌、水、植物など自然界に加えて、ヒト腸管内にも生息する腸内細菌のひとつです。肺炎桿菌の保菌率は健常人で5～38%ですが、入院患者になるとその保菌率は著しく上昇します。肺炎桿菌が臨床的に重要となる局面は、本菌による消化管外感染症が発生する点にあります。肺炎桿菌の保菌者では非保菌者に比べて消化管外感染症（肺炎及び肝膿瘍）の発症リスクが有意に高まります。そして、消化管外（肺及び肝臓）感染菌株の遺伝子型はほぼ腸管内保菌株と一致します。つまり、肺炎桿菌が消化管内から肺及び肝臓へ伝播し感染巣を形成することで本菌感染症が成立・発症します。従って、肺炎桿菌の腸管内から他臓器への生体内感染移行過程を阻止する方法論の開発は、本菌感染症の予防に直結する極めて重要な研究課題となっています。
(1) 肺炎桿菌の腸管粘膜バリア突破理由
これまでに私たちは、腸管粘膜マクロファージによる肺炎桿菌の認識に伴うGas6の分泌が本菌の腸管粘膜バリアの通過を阻止し、肝臓への伝播を防止する重要な宿主防御応答であることを明らかにしました。そしてこの防御システムは加齢に伴い脆弱化することも明らかにしました。この解明された分子機構に基づいて、現在私たちは、加齢に伴う腸管粘膜バリアの脆弱化を改善する方法論の開発に取り組んでいます。
(2) 肺炎桿菌が放出する菌体外小胞の疾患への関り
私たちは、肺炎桿菌が放出する直径約100 nmの細胞外小胞（Klebsiella pneumoniae -derived extracellular vesicles, KpEVs）が消化管から肝臓へ移行し、マクロファージの表現型を“異物排除能が消失した炎症性免疫抑制型”に改変することを見出しました。そしてこのKpEVsの肝臓での機能が、本菌の肝臓への感染巣の確立に貢献していることを明らかにしました。
さらに私たちは、ヒト血清中には常在細菌由来のtransfer RNA（tRNA）の断片（transfer small RNA, tsRNA）が存在し、その存在量は健常者に比べ肝臓がん患者で顕著に増加することを見出しました。同時に、このtsRNAはKpEVsに内包されていることを明らかにしました。興味深いことに、KpEVsは内包するsmall RNAをマクロファージなどの宿主細胞内へ効率的に送達しており、送達されたtsRNAはマクロファージの一酸化窒素（NO）産生を阻害し、病原体排除能の著しく低下させることも明らかにしました。マクロファージによるNO産生は、がん細胞の排除にも関わる重要ながん免疫応答のひとつでもあり、KpEVsのtsRNA送達によるNO産生の抑制はがん免疫の破綻にもつながると推察されます。私たちは、血清中tsRNAが従来の血液検査では捉えられない新しいタイプの肝臓がんバイオマーカーとなり得ることを提示し、KpEVsが肝臓がん発症リスクをより早期に評価できる新たな診断手法の開発に資する標的因子になると期待しています。
（参考論文）
Tsubaki S, Nashimoto S, Tanaka R, Toyomoto T, Tsutsuki H, Kato K, Nakayama J, Kimura K, Oshima K, Yamamoto Y, Okusaka T, Esaki M, Kawai N, Ota N, Yoshioka Y, Ochiya T, Saito Y, Sawa T, Hozumi K, Matsuzaki J*, Tsugawa H*. Gut Commensal Klebsiella pneumoniae Extracellular Vesicles Shape a Liver Microenvironment Conducive to Gut-Liver Bacterial Translocation and Pro-Tumorigenic Processes. JEV, 15:e70262, 2026.
Tsubaki S, Toyomoto T, Tanaka R, Imai J, Matsuzaki J, Hozumi K, Tsugawa H*. Overcoming phagocytosis resistance of hypervirulent Klebsiella pneumoniae by directly targeting capsules. Microbial Cell, 13:103-116, 2026.
Tsugawa H*, Tsubaki S, Tanaka R, Nashimoto S, Imai J, Matsuzaki J, Hozumi K. Macrophage-depleted young mice are beneficial in vivo models to assess the translocation of Klebsiella pneumonia from the gastrointestinal tract to the liver in the elderly. Microbes Infect., 26:105371, 2024.
Tanaka R, Imai J, Sugiyama E, Tsubaki S, Hozumi K, Tsugawa H*. Cyclic-di-AMP confers an invasive phenotype on Escherichia coli through elongation of flagellin filaments. Gut Pathogens, 16: 6, 2024.
Tsugawa H*, Ohki T, Tsubaki S, Tanaka R, Matsuzaki J, Suzuki H, Hozumi K. Gas6 ameliorates intestinal mucosal immunosenescence to prevent the translocation of a gut pathobiont, Klebsiella pneumoniae, to the liver. PLoS Pathogens, 19(6): e1011139, 2023.
Tanaka R, Imai J, Tsugawa H, Eap Bil K, Yazawa M, Kaneko M, Ohno M, Sugihara K, Kitamoto S, Nagao-Kitamoto H, Barnich N, Matsushima M, Suzuki T, Kagawa T, Nishizaki Y, Suzuki H, Kamada N, Hozumi K. Adherent-invasive E. coli – induced specific IgA limits pathobiont localization to the epithelial niche in the gut. Frontiers in Microbiology, 14: 1031997, 2023.
Tsugawa H, Kabe Y, Kanai A, Sugiura Y, Hida S, Taniguchi S, Takahashi T, Matsui H, Yasukawa Z, Itou H, Takubo K, Suzuki H, Honda K, Handa H, Suematsu M. Short-chain fatty acids bind to apoptosis-associated speck-like protein to activate inflammasome complex to prevent Salmonella infection. PLoS Biology, 18(9): e3000813, 2020.
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