研究室の研究内容

研究室の研究テーマ：マウスを用いた高次脳機能の神経回路機構と精神疾患に関わる分子機構の解明

神経回路活動制御法や神経活動の可視化により、認知学習行動や意思決定行動といった高次脳機能の神経基盤の解明に取り組んでいます。また、精神神経疾患モデルマウスを用いた遺伝―環境相互作用の分子機構の解明に取り組んでいます。加えて、臨床部門や製薬企業との連携による精神疾患の創薬を目指すトランスレーショナルリサーチを進めています。

1.     高次脳機能の神経回路機構の解析

神経回路活動制御法や神経活動の可視化により、認知学習行動や意思決定行動といった高次脳機能の神経基盤の解明に取り組んでいます。

特に、大脳皮質-大脳基底核神経回路とドーパミンの役割解析に重点を置いています。

　大脳皮質-大脳基底核神経回路は認知学習行動や意思決定行動に重要な役割を担っています（1-1）。大脳基底核には直接路(D1経路)と間接路(D2経路)の二つの主要な神経経路があり、それぞれ異なる役割をしています(1-2)。認知学習行動や意思決定行動、および精神疾患病態においてどのような神経回路機構が働いているかを、マウス行動中の神経回路活動制御法や神経活動測定法（カルシウムイメージング）、ドーパミンイメージングにより調べています(1-3)。

　また、味覚などの感覚入力が、どのように報酬・忌避行動につながっているかを、マウス行動観察や神経活動制御・測定、ドーパミンイメージングにより、調べています(1-4)。

　さらに、計算科学や人工知能の研究者との共同研究により、これらの行動の計算機構を明らかにしようとしています(1-4, 1-5, 1-6, 1-7)。

Selected publication

1-1. Macpherson T, Hikida T*. (2019) Role of basal ganglia neurocircuitry in the pathology of psychiatric disorders. Psychiatry and Clinical Neurosciences, 73, 289-301.https://doi.org/10.1111/pcn.12830

1-2. Hikida T, Kimura K, Wada N, Funabiki K, Nakanishi S*. (2010) Distinct roles of synaptic transmission in direct and indirect striatal pathways to reward and aversive behavior. Neuron, 66: 896-907.

1-3. Nishioka T*, Attachaipanich S, Hamaguchi K, Lazarus M, de Kerchove d’Exaerde A, Macpherson T*, Hikida T*. (2023) Error-related signaling in nucleus accumbens D2 receptor-expressing neurons guides inhibition-based choice behavior in mice. Nature Communications, 14: 2284. https://doi.org/10.1038/s41467-023-38025-3

1-4. Ozawa T#*, Nakagawa I#, Uchida Y#, Abe M, Macpherson T, Yamashita Y*, Hikida T*. (2025) Flexible value coding in the mesolimbic dopamine system depending on internal water and sodium balance.  npj Science of Food, 9(1): 197. https://doi.org/10.1038/s41538-025-00558-w 

1-5.      Macpherson T, Matsumoto M, Gomi H, Morimoto J, Uchibe E, Hikida T*. (2021) Parallel and hierarchical neural mechanisms for adaptive and predictive behavioral control. Neural Networks, 144: 507-521. https://doi.org/10.1016/j.neunet.2021.09.009

1-6. Uchida Y, Hikida T*, Yamashita Y*. (2022) Computational mechanisms of osmoregulation: a reinforcement learning model for sodium appetite. Frontiers in Neuroscience, 16: 857009. https://doi.org/10.3389/fnins.2022.857009

1-7. Uchida Y, Hikida T, Honda M, Yamashita Y*. (2024) Heterogeneous appetite patterns in depression: computational modeling of nutritional interoception, reward processing, and decision-making. Frontiers in Human Neuroscience, 18:1502508. DOI: 10.3389/fnhum.2024.1502508 https://doi.org/10.3389/fnhum.2024.1502508

2.  精神神経疾患の分子病態の解析

  精神疾患患者で見られる遺伝子変異を導入したマウス(2-1, 2-2)や薬剤曝露マウス(2-3)を精神神経疾患モデルとして、精神神経疾患の分子病態を解析しています。特に、社会孤立ストレスなど外部ストレスによる病態変化を調べることで、遺伝―環境相互作用の分子機構の解明に取り組んでいます。

  また精神疾患への関与が示唆されているものの脳での役割がわかっていなかった核-細胞質輸送因子インポーチンの機能をサブユニット特異的ノックアウトマウスを用いて解析しています(2-4, 2-5, 2-6)。

Selected publication

2-1. Hikida T, Jaaro-Peled H, Seshadri S, Oishi K, Hookway C, Kong S, Wu D, Xue R, Andradé M, Tankou S, Mori S, Gallagher M, Ishizuka K, Pletnikov M, Kida S, Sawa A*. (2007) Dominant-negative DISC1 transgenic mice display schizophrenia-associated phenotypes detected by measures translatable to humans. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 104: 14501-14506. 

2-2.  Niwa M, Jaaro-Peled H, Tankou S, Seshadri S, Hikida T, Matsumoto Y, Cascella NG, Kano S, Ozaki N, Nabeshima T*, Sawa A*. (2013) Adolescent stress-induced epigenetic control of dopaminergic neurons via glucocorticoids.  Science, 339: 335-339.

2-3. Li S, Sakurai K*., Ohgidani M, Kato TA*, Hikida T*. (2023) Ameliorative effects of Fingolimod (FTY720) on microglial activation and psychosis-related behavior in short term cuprizone exposed mice. Molecular Brain, 16: 59. https://doi.org/10.1186/s13041-023-01047-5

2-4. Sakurai K, Itou T, Morita M, Kasahara E, Moriyama T, Macpherson T, Ozawa T, Miyamoto Y, Yoneda Y, Sekiyama A, Oka M, Hikida T*. (2021) Effects of Importin α1/KPNA1 deletion and adolescent social isolation stress on psychiatric disorder-associated behaviors in mice. PLoS One, 2021 Nov 12;16(11):e0258364. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0258364.

2-5. Aomine Y, Sakurai K, Macpherson T, Ozawa T, Miyamoto Y, Yoneda Y, Oka M, Hikida T*.  (2022) Importin α3 (KPNA3) deficiency augments effortful reward-seeking behavior in mice. Frontiers in Neuroscience, 16: 905991. https://doi.org/10.3389/fnins.2022.905991 

2-6. Sakurai K, Morita M, Aomine Y, Matsumoto M, Moriyama T, Kasahara E, Sekiyama A, Otani M, Oshima R, Loveland KL, Yamada M, Yoneda Y, Oka M*, Hikida T*, Miyamoto Y*. (2024) Importin α4 deficiency induces psychiatric disorder-related behavioral deficits and neuroinflammation in mice. Translational Psychiatry, 2024 Oct 8;14(1):426. http://doi.org/10.1038/s41398-024-03138-w. 

3.  精神疾患のトランスレーショナルリサーチ

  臨床部門や製薬企業との連携による精神疾患の創薬を目指すトランスレーショナルリサーチを進めています(3-1)。

  特に、ひきこもりの意思決定を標的としたトランスレーショナルリサーチを北海道大学精神科の加藤隆弘先生と名古屋大学の本田直樹先生と進めています(3-2)。

Selected publication

3-1. Hikida T*#, Yao S#, Macpherson T#, Fukakusa A, Morita M, Kimura H, Hirai K, Ando T, Toyoshiba H, Sawa A. (2020) Nucleus accumbens pathways control cell-specific gene expression in the medial prefrontal cortex. Scientific Reports, 10(1):1838. doi: 10.1038/s41598-020-58711-2. 

3-2. Cao Z, Setoyama D, Daudelin MN, Matsushima T, Yada Y, Watabe M, Hikida T, Kato TA*, Honda N*. (2025) Leveraging machine learning to uncover the hidden links between trusting behavior and biological markers. Dialogues in Clinical Neuroscience, 2025 Dec; 27(1): 201-215. https://doi.org/10.1080/19585969.2025.2513697 (Open access)

4.  共同研究課題

  共同研究・共同利用機関として、国際・国内の研究室と共同研究を進めています。共同研究のご相談はお問い合わせください。

これまでの共同研究の実績：

・大分大学の花田研究室と共同研究課題を進めています。

 Selected publication

4-1.  Kamate M, Teranishi H, Umeda R, Shikano K, Kitaoka S, Hanada T, Hikida T, Kawano K, Hanada R*. (2025) Dietary texture-driven masticatory activity and its impact on stress tolerance. Journal of Oral Biosciences, 2025 March; 67(1): 100628. DOI: 10.1016/j.job.2025.100628

4-2. Phurpa P, Apolinario MEC, Umeda R, Kume S, Teranishi H, Shimizu N, Shan M, Shikano K, Kurokawa T, Hikida T, Hanada T, Li Y, Hanada R*. (2026) In vivo visualization of cardiac extracellular adenosine dynamics and its pharmacological modulation in zebrafish heart failure models. Scientific Reports. 2026 Feb 11;16(1):8220. DOI: 10.1038/s41598-025-30303-y

4-3.  Yoshida H, Teranishi H, Shikano K, Kato H, Carrasco Apolinario ME, Hanada T, Hikida T, Hanada R*. (2026) Genetic deletion of Neuromedin U and Neuromedin S confers transient reno-protection in adenine-induced chronic kidney disease. Peptides. 2026 Feb 18;196:171474. DOI: 10.1016/j.peptides.2026.171474

4-4.  Shikano K, Yoshimura M, Yahiro T, Kurakazu T, Saito S, Teranishi H, Higa R, Umeda R, Apolinario MEC, Maruyama T, Sasaki AT, Hanada T, Hikida T, Ukena K, Penninger JM, Ueta Y, Terao C, Nakamura K, Hanada R*. Deletion of neurosecretory proteins GL and GM drives dual anti-obesity effects via appetite suppression and enhanced energy expenditure. Communications Biology,  2026 Jun 3. DOI: 10.1038/s42003-026-10405-7.