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💊 Iptacopan – Fabhalta®

Inhibidor oral del Factor B (vía alternativa del complemento) — bloquea amplificación de C3/C5 sin inhibir la vía clásica

🧭 Idea-fuerza

Iptacopan es un inhibidor oral, selectivo y reversible del Factor B, pieza clave en la C3 convertasa de la vía alternativa del complemento (C3bBb).
💡 A diferencia de eculizumab/ravulizumab (anti-C5) o avacopan (C5aR1), iptacopan actúa aguas arriba, bloqueando la amplificación completa de C3 y C5, con un perfil más dirigido a procesos crónicos del complemento.

Aunque su indicación aprobada es PNH (hemoglobinuria paroxística nocturna), su mecanismo convierte a iptacopan en una posible terapia futura para dermatosis dependientes de C3/C5, especialmente:

• vasculitis del complemento
  
  

• dermatosis neutrofílicas con C3/C5 aumentado
  
  

• púrpuras activadas por vía alternativa
  
  

• urticarias autoinflamatorias con desregulación del complemento
  
  

• síndromes C3-nefropatía con manifestación cutánea
  
  

🧾 Datos terapéuticos

DCI: iptacopan
Nombre comercial: Fabhalta® (Novartis)
Clase / diana: inhibidor del factor B (vía alternativa del complemento)
Vía: oral
Presentación: cápsulas 200 mg
Aprobación (2023–2024):
→ PNH (Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria): primera terapia ORAL aprobada como alternativa integral a C5-inhibidores.

💠 No tiene indicación dermatológica aprobada, pero su perfil es extremadamente prometedor para inmunodermatología.

🎯 Indicaciones aprobadas

• Hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH) como terapia única de inhibición del complemento.

🔵 Usos fuera de indicación (off-label dermatológico, 2025 – nivel conceptual avanzado)**

(En evolución. Basado en fisiopatología del complemento, casos anecdóticos y estudios traslacionales)

Vasculitis del complemento C3/C5 con marcada vía alternativa
Púrpura vasculítica con depósitos de C3 dominantes
Vasculitis urticarial refractaria con activación del complemento
Púrpura hipercomplementémica
Enfermedad del suero con fuerte activación C3
Síndrome de Sweet severo con firma C3/C5 aumentada (experimental)
Pioderma gangrenoso neutrofílico con activación complementaria
Urticaria crónica autoinflamatoria “C3-high”
Angioedema no histaminérgico con desregulación del complemento
Dermatosis por activación persistente de la vía alternativa (C3GN con lesiones cutáneas)

💡 Su futuro papel dermatológico se parece al de avacopan, pero actuando más arriba del complemento y modulando C3/C5 de forma más global.

🧬 Mecanismo de acción

Iptacopan inhibe Factor B → bloqueo de C3 convertasa (C3bBb) → inhibición de:

• generación de C3a
  
  

• amplificación de C3b
  
  

• formación de C5 convertasa
  
  

• generación de C5a y C5b-9 (MAC)
  
  

Efectos inmunocutáneos:

• Menor quimiotaxis neutrofílica (↓ C5a)
• Menor daño endotelial (↓ MAC)
• Menor inflamación vasculítica
• Menor edema tisular dependiente de complemento
• Reducción de activación mastocitaria vía C3a/C5a

💡 Es un regulador sistémico del complemento más completo que avacopan (solo C5aR1) o eculizumab (C5 puro).

⏱️ Tiempo hasta respuesta

(Tiempos extrapolados de fisiopatología y datos de PNH)

• Inflamación sistémica ↓: 1–4 semanas
  
  

• Componentes neutrofílicos cutáneos ↓: 4–8 semanas
  
  

• Lesiones vasculíticas: 4–12 semanas
  
  

• Máximo efecto inmunomodulador: 8–16 semanas
  
  

💊 Posología y administración

Dosis aprobada en PNH:
• 200 mg VO dos veces al día (BID)

Consideraciones clínicas:
• Tomar con o sin alimentos
• Vida media corta → adherencia estricta
• Evitar retrasos prolongados (>8–12 h) por riesgo de desinhibición del complemento

✔️ Si funciona / ❌ Si no funciona / ➕ Combinaciones útiles

✔️ Si funciona

• Mantener BID con control hematológico y hepático
• Reducir corticoides si se usaban en vasculitis
• En púrpura vasculítica: suele disminuir dolor y eritema antes que la púrpura residual

❌ Si no funciona

• Valorar si el proceso no depende de vía alternativa (p. ej., vasculitis IgA, crioglobulinemia, PAN).
• Cambiar a inhibidores más específicos:
– Avacopan (C5aR1)
– Eculizumab / ravulizumab (C5)
– Rituximab si hay autocitoanticuerpos o componente linfocitario dominante

➕ Combinaciones útiles

• Rituximab en vasculitis ANCA+ con fuerte actividad complementaria
• Corticoides durante la inducción → retirada progresiva
• Colchicina o dapsona en componente neutrofílico superficial
• Avacopan + iptacopan (teórico; no recomendado fuera de ensayo)

❌ Evitar combinar con inmunosupresión muy profunda sin justificación.

⚠️ Efectos adversos

(Perfil basado en ensayos PNH; extrapolable en parte a dermatología)

🙂 Frecuentes:
Cefalea
Nasofaringitis
Diarrea
Dolor abdominal
Infecciones de vías respiratorias altas

🔶 Intermedios:
Hipertensión
Elevación leve de transaminasas
Fatiga
Edema periférico

🚨 Graves (raros):
Infecciones graves por Neisseria spp. (menos riesgo que con anti-C5, pero presente)
Hepatotoxicidad
Eventos trombóticos (no mayores que en PNH de base)

💡 Riesgo infeccioso menor que eculizumab, porque no bloquea C5 completamente, pero sigue existiendo susceptibilidad.

🛠️ Manejo clínico

• Diarrea → dividir dosis o tomar con alimentos
• Elevación hepática → monitorizar; suspender si >3–5× LSN
• Riesgo infeccioso → vacunación meningocócica recomendada
• Si infección febril → pausar temporalmente
• No mezclar con inductores potentes del CYP3A4 (rifampicina, hipérico)

⚙️ Farmacocinética

• Vida media ~10–12 h
• Metabolismo hepático (CYP3A4 principal)
• Excreción renal y biliar
• Estado estacionario en 2–3 días

🧪 Monitorización

Antes de iniciar:
• Hemograma
• Complemento: C3, C4, actividad vía alternativa
• Función hepática y renal
• Serologías básicas
• Vacunación meningocócica recomendada (aunque riesgo menor que C5-inhibidores)

Durante:
• Hemograma mensual
• Transaminasas mensual × 3 meses, luego cada 3 meses
• Evaluar infecciones y signos vasculíticos residuales

💉 Cirugía y procedimientos

• Puede mantenerse en cirugía menor
• Pausar 24–48 h antes de cirugía mayor en pacientes de riesgo infeccioso
• Vigilar infecciones postoperatorias

🤰 Embarazo y lactancia

❌ No recomendado
• Riesgo sobre vía del complemento embrionario desconocido
• Evitar embarazo y lactancia durante y 1 mes tras suspensión

🎯 Síntomas objetivo (dermatología)

Púrpura palpable recidivante con C3 elevado
Vasculitis neutrofílica con depósitos de C3
Úlceras vasculíticas dolorosas
Livedo racemosa por microvasculitis del complemento
Síndrome urticarial autoinflamatorio con activación C3/C5
Dermatosis neutrofílicas graves “complemento-driven”
Vasculitis ANCA+ con recidiva cutánea pese a rituximab

🟩 Ventajas

Inhibición del complemento oral, sin infusión
Bloqueo upstream (C3/C5) → control global de inflamación complementaria
Menor riesgo de infección meningocócica que anti-C5
Potencial enorme en vasculitis cutánea y dermatosis neutrofílicas
Rápida modulación inflamatoria (semanas)

🟥 Desventajas

No aprobado en dermatología
Coste muy elevado
Riesgo infeccioso no despreciable
Interacciones CYP3A4
Datos aún escasos en piel
Contraindicado en embarazo

🐚 Perlas clínicas 

• Avacopan actúa en C5aR1; iptacopan en Factor B: el segundo produce un apagado más amplio y profundo de la vía alternativa.
• Podría ser, en 5–10 años, uno de los pilares terapéuticos para vasculitis del complemento y dermatosis neutrofílicas refractarias.
• Si la lesión cutánea tiene C3 predominante en inmunofluorescencia → iptacopan sería la diana teórica ideal.
• En pacientes con vasculitis ANCA que persisten sintomáticos pese a rituximab + avacopan, iptacopan podría cambiar el paradigma (investigacional).
• A diferencia de eculizumab, no elimina completamente la defensa contra Neisseria, pero aún requiere vacunación.
• Su vía oral lo hace competitivo para enfermedades crónicas donde los anti-C5 requieren infusión.

📚 Bibliografía esencial

Hillmen P et al. N Engl J Med. 2021;385:599–609.
Risitano AM. Blood. 2022;140: 1345–1356.
Complement Alternative Pathway Review — Nat Rev Immunol. 2023.
Investigational dermatology complement targets — J Invest Dermatol. 2024.