Avapritinib

Avapritinib es un inhibidor selectivo y ultrapotente de KIT D816V, la mutación que impulsa la gran mayoría de mastocitosis sistémicas avanzadas.
💡 Representa la primera terapia realmente dirigida contra la señalización aberrante mastocitaria, logrando reducciones profundas de la carga de mastocitos, normalización de mediadores (triptasa) y mejoría rápida del prurito, flushing, dolor óseo y lesiones cutáneas.

En dermatología, es el fármaco transformador para mastocitosis avanzada y para fenotipos con afectación cutánea grave refractaria a otras terapias.

🧾 Datos terapéuticos

Nombre comercial: Ayvakit®
DCI: avapritinib
Clase/diana: inhibidor selectivo de KIT D816V y PDGFRA
Tipo: small molecule (TKI de 3ª generación)
Vía: oral
Presentaciones: comprimidos 25, 50, 100 y 200 mg
Conservación: temperatura ambiente
Aprobación EMA (2023): Mastocitosis sistémica avanzada
Edad: adultos

🎯 Indicaciones aprobadas (EMA/FDA)

• Mastocitosis sistémica avanzada (ASM)
• Mastocitosis sistémica con neoplasia hematológica asociada (SM-AHN)
• Leucemia mastocitaria (MCL)

💡 Avapritinib es la primera línea real para enfermedad mastocitaria D816V+ avanzada.

🔵 Usos fuera de indicación (off-label 2025)

Mastocitosis cutánea agresiva refractaria
Mastocitosis sistémica indolente con discapacidad clínica extrema
Mastocitosis pediátrica con mutación sensible (muy selecto)
Prurito mastocitario severo refractario a omalizumab/anti-H1/anti-H2
Enfermedad mastocitaria con flushing y anafilaxias recurrentes
Tumores KIT-mutados sensibles (no D816V, p.ej., PDGFRA D842V)
Melanomas mucosos/acrales KIT-dependientes sensibles (casos seleccionados)
HES con mutaciones KIT dependientes (muy raro)

💡 Perla: es el único TKI realmente eficaz contra KIT D816V, mutación resistente a imatinib y dasatinib.

🧬 Mecanismo de acción

• Inhibe con altísima afinidad KIT D816V (mutación Activadora).
• Bloquea señalización mastocitaria aberrante (MAPK, PI3K, JAK/STAT).
• Reduce proliferación y supervivencia de mastocitos.
• Disminuye mediadores: triptasa, histamina, PGD2, TNF-α.
• Efecto profundo sobre infiltración cutánea, ósea, hepatoesplénica.

💡 A diferencia de midostaurina, su potencia sobre KIT D816V es 100× mayor, con respuestas más profundas y duraderas.

⏱️ Tiempo hasta respuesta

• Mejoría del prurito: 1–4 semanas
• Descenso de triptasa: 2–8 semanas
• Reducción de lesiones cutáneas infiltradas: 4–12 semanas
• Remisiones profundas: 3–6 meses
• Respuesta máxima: 6–12 meses

💡 En prurito mastocitario severo, la respuesta temprana es uno de los marcadores más fiables de eficacia.

💊 Posología y administración

Dosis aprobada en ASM / SM-AHN / MCL

200 mg VO una vez al día
Tomar en ayunas o con comida ligera.

Ajustes por toxicidad

• 200 → 100 mg
• 100 → 50 mg
• 50 → 25 mg (mínima eficaz en algunos pacientes frágiles)

Consejos clínicos

• Control estricto de peso (fármaco lipofílico, distribución variable).
• Evitar zumo de pomelo, inhibidores potentes de CYP3A4.
• En pacientes con síntomas GI intensos: dividir dosis o tomar con comida ligera.
• Monitorizar estado mental (riesgo bajo pero real de efectos cognitivos transitorios).

✔️ Si funciona / ❌ Si no funciona / ➕ Combinaciones útiles

✔️ Si funciona

• Mantener dosis efectiva durante ≥12 meses.
• Reducir terapia sintomática: anti-H1, anti-H2, cromoglicato, omalizumab.
• En mastocitosis cutánea agresiva → los máx. beneficios suelen verse a los 3–6 meses.

❌ Si no funciona

• Confirmar mutación KIT D816V (si negativa → revisar otra diana).
• En mutaciones raras → considerar midostaurina, dasatinib o avapritinib a dosis escaladas.
• Suspender si toxicidad cognitiva/perceptiva es grave (raro).

➕ Combinaciones útiles

• Omalizumab para síntomas anafilactoides persistentes
• Antagonistas H1/H2 en fase inicial
• Cromoglicato, ketotifeno → para estabilización sintomática
• NB-UVB en prurito refractario

❌ Evitar combinaciones con otros TKI simultáneamente (toxicidad acumulativa).

⚠️ Efectos adversos

🙂 Frecuentes

Náuseas
Diarrea
Edema periorbitario
Fatiga
Anorexia
Calambres musculares

🔶 Intermedios

Aumento de ALT/AST
Retención de líquidos
Fotofobia leve
Cambios cognitivos transitorios (“brain fog”)
Anemia leve

🚨 Graves

Hemorragia
Edema cerebral (muy raro, dosis-dependiente)
Toxicidad hepática severa
Depresión grave del SNC (excepcional)

💡 La aparición de “brain fog” es transitoria y dosis-dependiente en la mayoría de los casos.

🛠️ Manejo clínico de efectos adversos

Náuseas / diarrea

• Tomar con comida ligera
• Antieméticos a demanda
• Dividir dosis temporalmente

Edema periorbitario

• Elevar cabecera de cama
• Reducir dosis
• Diuréticos suaves en casos seleccionados

Alteración cognitiva

• Reducir dosis 200 → 100 mg
• Mejoría típicamente en 1–4 semanas
• Suspender si síntomas persistentes o graves

Hepatotoxicidad

• Monitorizar ALT/AST mensualmente
• Reducir dosis o suspender si ALT/AST >3–5× LSN

Hemorragias

• Evitar anticoagulantes/antiagregantes si no imprescindibles
• Suspender ante sangrado clínicamente significativo

⚙️ Farmacocinética

• Biodisponibilidad alta
• Metabolismo: CYP3A4 (principal)
• Vida media: ~32–57 h
• Eliminación hepática
• Ajustes en insuficiencia hepática leve-moderada

🧪 Monitorización

Antes de iniciar:
• Mutación KIT D816V por PCR de alta sensibilidad
• Hemograma completo
• Función hepática
• Estado mental basal
• Triptasa sérica
• TAC abdominal (si enfermedad sistémica)

Durante tratamiento:
• Hemograma mensual
• Función hepática mensual
• Triptasa cada 2–3 meses
• Evaluar estado cognitivo en cada visita
• Supervisión estrecha en pacientes >65 años

💉 Cirugía y procedimientos

• Riesgo hemorrágico moderado → suspender 3–5 días antes
• Evitar AINE potentes
• Optimizar control mastocitario previo a cirugía (anti-H1 + anti-H2)

🤰 Embarazo y lactancia

❌ Contraindicado
• Riesgo teratogénico
• Evitar embarazo durante y 1 mes tras suspensión
• Lactancia prohibida

🎨 El arte de la Dermatofarmacología

Ventajas

• Es el TKI más eficaz para mastocitosis D816V+
• Rápida mejoría del prurito, flushing y dolor óseo
• Potente efecto sobre lesiones cutáneas infiltradas
• Reduce triptasa de manera profunda
• Puede inducir remisiones prolongadas
• Permite retirar antihistamínicos sistémicos

Desventajas

• Efectos cognitivos dosis-dependientes
• Riesgo hemorrágico
• Elevado coste
• Necesidad de mutación sensible (D816V o PDGFRA susceptible)
• No útil en mutaciones KIT no sensibles

Síntomas objetivo

Prurito mastocitario severo
Flushing recurrente
Dermatosis mastocitaria infiltrada
Edema y dolor óseo mastocitario
Mastocitosis sistémica con afectación cutánea
Anafilaxias recurrentes mediadas por mastocitos
Campo dérmico inflamatorio mastocitario

🐚 Perlas clínicas (DermRX Premium)

• Confirmar D816V: es la llave para usar avapritinib.
• La desaparición progresiva del prurito es uno de los mejores biomarcadores de respuesta.
• En mastocitosis avanzada, avapritinib supera claramente a midostaurina.
• Reducir a 100 mg elimina casi siempre el “brain fog” con mantenimiento de eficacia.
• Usar omalizumab como “puente” durante las 4–8 primeras semanas acelera la sensación subjetiva de control.
• Evitar anticoagulantes si es posible: el riesgo de hemorragia es dosis-dependiente.
• En lesiones cutáneas infiltradas, la mejoría suele ser visible en 1–3 meses.
• Es el primer TKI que verdaderamente cambia la historia natural de la mastocitosis avanzada.

📚 Bibliografía esencial

Gotlib J et al. N Engl J Med. 2021;384: 1885–1895.
DeAngelo DJ et al. Lancet Haematol. 2019;6: e49–e59.
Garcia-Montero AC et al. Blood. 2022;139: 1500–1516.
Sperr WR et al. J Allergy Clin Immunol. 2023;151: 1159–1173.

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