Il 6 novembre 1983 a Hawkins, una remota e tranquilla cittadina dell'Indiana, il dodicenne Will Byers, membro di un ristretto gruppo di quattro amici fraterni, sparisce in circostanze misteriose; allo stesso tempo, in un laboratorio segreto nei dintorni della stessa cittadina, un ricercatore è vittima di un'inquietante creatura. Una stramba ragazzina approfitta della confusione generata dall'incidente per fuggire dal laboratorio e, dopo aver trovato rifugio in un ristorante, continua la sua fuga imbattendosi nei tre migliori amici di Will: Mike, Dustin e Lucas, che si erano messi sulle tracce del fidato compagno svanito nel nulla. La ragazza, che si identifica con il numero tatuato sul suo braccio, Undici, crea un legame in particolare con Mike, il quale accetta di nasconderla nella sua abitazione.

Undici è a conoscenza delle sorti di Will e aiuta i ragazzi a cercarlo spiegando loro come sia finito in un'altra dimensione, chiamata "il sottosopra", popolata da mostruose creature, una delle quali viene chiamata dai ragazzi Demogorgone. Le indagini della polizia locale, guidate dall'agente Hopper, sono intanto ostacolate dal laboratorio Hawkins, che inscena anche una finta morte del bambino. La madre di quest'ultimo, Joyce, vive nel frattempo bizzarre esperienze nella propria casa, nelle quali il figlio riesce a mettersi brevemente in contatto con lei, mentre Jonathan, il fratello maggiore di Will, inizia a indagare con Nancy, sorella di Mike, sulla creatura che potrebbe aver rapito il fratello e la migliore amica di Nancy. Le ricerche di Hopper, Joyce, Jonathan, Nancy e di tutti i ragazzi convergono presto insieme, mentre gli agenti del laboratorio cercano di insabbiare quanto sta avvenendo nella città e ricatturare Undici.

Nel 1984, a un anno di distanza dagli eventi della prima stagione, Will ha delle frequenti visioni del sottosopra e di una minacciosa entità che lo perseguita, mentre il laboratorio Hawkins ritorna pienamente operativo sotto la guida del dottor Owens, il quale cerca di contenere la sinistra espansione del sottosopra e delle sue creature nella città. Michael, Will, Dustin e Lucas fanno la conoscenza di Max, una ragazza appena trasferitasi dalla California insieme al insolente fratellastro Billy; Jonathan e Nancy provano a rendere giustizia alla morte di Barb rendendo pubblica l'esistenza del laboratorio segreto; Undici è tenuta nascosta da Hopper. Undici è però impaziente di ricongiungersi ai suoi amici e apprendere di più sul suo passato, quindi mentre Hopper è impegnato con Joyce ad aiutare Will ne approfitta per intraprendere un viaggio che la porterà prima dalla sua madre naturale e poi da Kali, un'altra ragazza con speciali abilità la quale era stata sottoposta a esperimenti insieme a lei da bambina e che considera come sua sorella.

Infine, Undici ritorna a Hawkins per aiutare Will, ormai caduto sotto il giogo della creatura del sottosopra, dai ragazzi identificata come "Mind Flayer", e salvare la città dai mostri che stanno iniziando a seminare morte e devastazione sotto la guida del Mind Flayer.