名高い名作である『Desperados: Wanted Dead or Alive』の待望の続編となる今作では、逃げ出した花嫁のKate、謎の多いヒットマンであるDoc McCoy、罠師の大男Hector、そしてニューオーリンズからやってきた謎の女性Isabelleと共にJohn Cooperは贖罪の旅に出る。Cooperとその仲間は西部の町々や湿地、川岸を旅し、やがては西部開拓時代の伝説に挑むこととなる。

このゲームでは機転が成功のカギとなる。拳銃で命のやりとりをするときは、優れた計画を立てられるか否かが生死の境となる。

放浪者で優れたガンマン、そして生まれながらのリーダーでもあるCooperはナイフを使って密かに敵を仕留めることも、リボルバーを使って複数の敵を片付けることもできる。怪力を誇るHectorは巨大なトラバサミを設置できるほか、愛用の斧を使ってどれほどタフな敵でも倒すことができる。冷血なバウンティハンターであるMcCoyは秩序だった戦いを好む。敵をおびき寄せたり、気絶させるガスや毒の注射器のほか、長射程を誇る特製の拳銃を操る男だ。Kateは相応しい服を着れば、ほとんどあらゆる男を誘惑できる。それから隠し持った銃で密かに仕留めるのだ。そしてニューオーリンズからやってきた謎に満ちた女性であるIsabelleのことも忘れてはならない…