シアノの時計はわかってしまったのだろうか

あなたがある朝起きたらシアノバクテリアの時計研究者になっていた、としましょう。その日から一体あなたは何を研究をするでしょうか？

シアノの時計そのものは2005年に再構成されていて、3つのKaiタンパク質が生み出しているということがはっきりしています。Kaiへの入力系出力系もある程度クリアにわかっています。細胞間で時刻情報もやりとりしていませんので細胞間相互作用を考える余地もありません。ましてやシアノが寝たり肥満になったりもしませんので、臨床研究には遠そうです。

もう何も研究することなんかないんじゃないか、なんて思う人がいるかもしれません。でも幸い私はシアノの時計には謎がまだたくさんあるように心から感じており、その気持ちは第一回世話人であった10年前から少しも変わっていません。

この講演では、私の最近関心がある問―どうやって時計ができたのか？について参加者のみなさんと考えてみたいと思います。

略歴

• 2008年 東京工業大学総合理工学研究科 博士課程修了 博士（理学）(近藤孝男)
• 2009年 学術振興会 特別研究員PD (郡宏)
• 2011年 九州大学芸術工学研究院 助教
• 2018年 九州大学芸術工学研究院 准教授
• 2018年 時間生物学会 奨励賞

最近ハマっていること

• 観る将
• おさるのジョージ
• 特異点論

おすすめの本

• SYNC: なぜ自然はシンクロしたがるのか ストロガッツ著
• 非線形ダイナミクスとカオス ストロガッツ著
• ふたりの微積分 ストロガッツ著

Website

http://www.design.kyushu-u.ac.jp/~hito/

時間創薬・時間育薬

私の専門領域は、時間薬理学、時間薬剤学です。世界の先駆けともいえるクロノケミカルバイオロジー技術（化合物と反応-時間-局在に着目した時空間解析技術）を駆使して、化合物による時計遺伝子の障害、操作、診断技術を構築した [1–4]。この技術を活用し、炎症過程の生体でリズミカルに機能している標的分子を対象に化合物スクリーニングを実施し、抗炎症作用を示す化合物の発見、特許、企業への導出に成功した [5–7]。本化合物は、多数の炎症関連分子の発現リズムを完全に消失させ、種々の炎症や癌化を顕著に抑制した。AMEDの創薬等ライフサイエンス研究支援基盤事業（BINDS）の研究開発代表者として、「グリーンファルマを基盤にした創薬オープンイノベーションの推進」を実施し、研究領域の枠を超えた研究者が総力を挙げての連携成果をあげている [8]。これらの実績と研究リソースをフルに活用した独創的な研究成果が「時間創薬・時間育薬」の概念の提唱につながっている [9,10]。

略歴

• 1984年 九州大学大学院薬学研究科修士課程修了（薬学修士）
• 1988年 愛媛大学大学院医学研究科博士課程修了（医学博士）
• 1989年 米国南カリフォルニア大学薬学部研究員（Dr.Vincent H.L.Lee）
• 1990年 愛媛大学医学部助手
• 1993年 九州大学大学院薬学研究科薬物動態学講座助手
• 2001年 九州大学大学院薬学研究院薬物動態学分野助教授
• 2005年 九州大学大学院薬学研究院薬剤学分野教授
• 2014年 九州大学大学院薬学研究院研究院長・学府長・学部長
• 2018年 九州大学副理事
• 1991年臨床薬理研究振興財団賞（日本臨床薬理学会）
• 2002年日本薬学会学術振興賞

最近ハマっていること

• ジョギングとスイミングの相乗効果

おすすめの本

• Perspective 薬剤学（第3版、京都廣川書店）

参考文献

1. Ohdo, S., Koyanagi, S., Suyama, H., Higuchi, S., & Aramaki, H. (2001). Changing the dosing schedule minimizes the disruptive effects of interferon on clock function. Nature Medicine, 7(3), 356. https://doi.org/10.1038/85507
2. Terazono, H., Mutoh, T., Yamaguchi, S., Kobayashi, M., Akiyama, M., Udo, R., Ohdo, S., Okamura, H., & Shibata, S. (2003). Adrenergic regulation of clock gene expression in mouse liver. Proceedings of the National Academy of Sciences, 100(11), 6795–6800. https://doi.org/10.1073/pnas.0936797100
3. Matsunaga, N., Ikeda, M., Takiguchi, T., Koyanagi, S., & Ohdo, S. (2008). The molecular mechanism regulating 24‐hour rhythm of CYP2E1 expression in the mouse liver. Hepatology, 48(1), 240–251. https://doi.org/10.1002/hep.22304
4. Murakami, Y., Higashi, Y., Matsunaga, N., Koyanagi, S., & Ohdo, S. (2008). Circadian clock-controlled intestinal expression of the multidrug-resistance gene mdr1a in mice. Gastroenterology, 135(5), 1636–1644. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2008.07.073
5. Matsunaga, N., Ikeda, E., Kakimoto, K., Watanabe, M., Shindo, N., Tsuruta, A., ... & Ohdo, S. (2016). Inhibition of G0/G1 switch 2 ameliorates renal inflammation in chronic kidney disease. EBioMedicine, 13, 262–273. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2016.10.008
6. Koyanagi, S., Kusunose, N., Taniguchi, M., Akamine, T., Kanado, Y., Ozono, Y., ... & Ohdo, S. (2016). Glucocorticoid regulation of ATP release from spinal astrocytes underlies diurnal exacerbation of neuropathic mechanical allodynia. Nature Communications, 7, 13102. https://doi.org/10.1038/ncomms13102
7. Matsunaga, N., Ogino, T., Hara, Y., Tanaka, T., Koyanagi, S., & Ohdo, S. (2018). Optimized dosing schedule based on circadian dynamics of mouse breast cancer stem cells improves the antitumor effects of aldehyde dehydrogenase inhibitor. Cancer Research, 78(13), 3698–3708. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-17-4034
8. Shindo, N., Fuchida, H., Sato, M., Watari, K., Shibata, T., Kuwata, K., ... & Ojida, A. (2019). Selective and reversible modification of kinase cysteines with chlorofluoroacetamides. Nature Chemical Biology, 15(3), 250. https://doi.org/10.1038/s41589-018-0204-3
9. Ohdo, S., Koyanagi, S., & Matsunaga, N. (2010). Chronopharmacological strategies: Intra- and inter-individual variability of molecular clock. Advanced Drug Delivery Reviews, 62(9-10), 885–897. https://doi.org/10.1016/j.addr.2010.04.005
10. Ohdo, S., Koyanagi, S., & Matsunaga, N. (2019). Chronopharmacological strategies focused on chrono-drug discovery. Pharmacology & Therapeutics, 202, 72–90. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2019.05.018

血中インスリンパターンによる生体応答の制御

細胞は限られた数のシグナル伝達経路を用いて外界の多くの刺激に応答する必要がある。細胞の一つの戦略として分子の時間パターンに情報をコードする方法があるが、個体レベルにおける詳細は不明のままである。ほとんどのホルモンは特徴的な血中パターンを示し、いくつかのホルモンについてはそのパターンがホルモンの作用に重要であると報告されている。我々は血中パターンに何かしらの情報がコードされ、生命応答を制御しているのではないかと考えた。そこで、いくつかの血中パターンを示し良く研究されているインスリンに注目して研究を行っている。我々は、培養細胞と個体を用いて、インスリンパターンがインスリンシグナル伝達経路や代謝物量、遺伝子発現を選択的に制御できることとそのメカニズムを明らかにしてきた。殆どのホルモンが特徴的なパターンを示すことから「ホルモンの時間パターンへの情報のコード」は生命応答の一般的な戦略の一つだと考えられる。

略歴

• 1996年 東京工業大学生命理工学部卒業
• 2001年 東京大学理学系研究科生物化学専攻 博士課程修了
• 2001年 日本学術振興会特別研究員（PD）
• 2004年 産学官連携研究員
• 2006年 東京大学寄付講座教員
• 2009年 東京大学助教
• 2013年 東京大学特任准教授
• 2013年 さきがけ研究員
• 2014年 九州大学生体防御医学研究所教授

最近ハマっていること

• 特になし。
• 強いて言えば、娘たちの遊びの相手？

おすすめの本

• システムバイオロジー（現代生物科学入門 第８巻）

Website

http://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/labo/omics/

数理でせまる生物の時間の謎

20世紀後半からの分子遺伝学・分子生物学の驚異的な進展によって、生物リズムの仕組みは、遺伝子やタンパク質の言葉で解かれつつあります。皆さんの中には、今さら数学や数理モデルを使うメリットなどあるのか、と思う方もいるかもしれません。

今回の発表では、（遺伝子やタンパク質の）ミクロの情報を高校レベルあるいは大学1,2年生レベルの数学を用いて統合すれば、古くからの身近な謎にせまれることを示します。具体的には、「どうして、温度があがって反応が速くなっても体内時計の周期はほぼ一定なのか」、「どのように代謝は体内時計を制御しているか」、「冬眠とは何か」といった問いに対する数理的なアプローチを紹介する予定です。

略歴

• 2005年 九州大学大学院理学府博士課程修了 （主査、巌佐庸教授）
• 2005年 ERATO合原複雑数理モデルプロジェクト 博士研究員
• 2008年 日本学術振興会 特別研究員 東京大学（合原一幸教授）
• 2009年 理化学研究所 望月理論生物学研究室 研究員（定年制）
• 2019年 理化学研究所 数理創造プログラム 専任研究員（定年制）

最近ハマっていること

• 散歩
• 素描

おすすめの本

• Karl Popper (1984) In Search of a Better World

Website

https://ithems.riken.jp/ja/members/gen-kurosawa/

昆虫の環境適応と時間設定機構

私はこれまで、昆虫類を対象として、環境適応に関わる生理機構を明らかにしてきました。地球上で大反映を遂げた昆虫たち。熱帯に起源する昆虫たちはどのようにして温帯、冷帯に進出してきたのでしょうか、進化の過程でどのような生理機構を獲得したのでしょうか、その適応機構は進化の過程でどのように変遷してきたのでしょうか。このようなことに思いを馳せながら、これまで研究を行ってきました。

今回は「生物リズム」というお題の中で、昆虫の環境適応と時間設定機構について、いくつかの話題を交えてトピックス的にお話するつもりです。普段皆さんが気にも留めない昆虫たちの野外での生活に、思いを向けてみて下さい。

キーワード：昆虫、季節、光周性、地理的変異、南極、カメムシ、ユスリカ、ハエ

略歴

• 1999年 北海道大学大学院地球環境科学研究科後期博士課程修了 博士（地球環境科学）Climatic Adaptation in Drosophila（師匠：木村正人）
• 2000年 オハイオ州立大学生物科学部・食品農業環境科学部昆虫学科博士研究員（師匠：David L. Denlinger）
• 2002年 大阪市立大学大学院理学研究科 講師（師匠：沼田英治、志賀向子）
• 2010年 同大学同研究科 准教授
• 2016年 同大学同研究科 教授

最近ハマっていること

• 大学での研究以外の業務（ブラックジョークですよ）

おすすめの本

• 昆虫の時計 著：沼田英治 北隆館
• Insect Clocks 3rd Edition 著：David S. Saunders Elsevier

Website

http://www.sci.osaka-cu.ac.jp/biol/aphys/index.html

Methyl metabolism as a regulator of biological rhythms

Methylation of genes and proteins is widely recognised as critical for genomic regulation and underpins all epigenetic mechanisms. It is now known that many nucleotides in mRNA can also be methylated, which regulate various molecular processes during the lifetime of the transcript such as splicing, nuclear export, translation and degradation. Methylation of mRNA is essential for normal physiology since its absence is embryonic lethal and has been shown to be involved in fundamental processes such as stem cell differentiation, circadian rhythms, heat-shock response, DNA damage response, tumorigenesis, stress response and cellular immunity.

Cellular transmethylations are stimulated by the availability of the methyl donor cosubstrate adenosylmethionine (SAM) and inhibited by the methylation byproduct adenosylhomocysteine (SAH), both synthesised in a universal metabolic pathway called the methyl cycle, linking methionine, SAM, SAH and homocysteine. The methyl cycle is also required for the control of cellular REDOX potential via the synthesis of glutathione, and for the synthesis of polyamines.

How methylated nucleotides in mRNA are naturally regulated, and their function in normal physiology and disease remains largely unknown. Disruption of the hepatic circadian clock has major deleterious metabolic effects and is now considered a key component in shift-work associated metabolic diseases. This raises the critical question as to how the circadian clock, the methyl cycle and mRNA methylation are linked? This lecture will explain the fundamental mechanisms underlying the circadian clock and methyl metabolism, and their interactions as well as the potential implications for health.

Academic career

• 2008 PhD in seasonal rhythms, University of Aberdeen
• 2008 Postdoctoral fellow, Kyoto University
• 2014 Adjunct Lecturer, Kyoto University
• 2019 Associate Professor, Laboratory of Molecular Metabology, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Kyoto University
• 2020 UKRI Future Leaders Fellowship, University of Manchester

Hobby / Interest

• Science
• Reading
• Writing

Book recommendations

• 時間生物学 (DOJIN BIOSCIENCE SERIES) 海老原 史樹文 (編集), 吉村 崇 (編集)
• Molecular Biology of RNA 2nd Edition by David Elliott (Author), Michael Ladomery (Author)

Website

http://www.pharm.kyoto-u.ac.jp/molmetabo/