Research

인슐린은 포도당 수송, 글리코겐 합성, 지방분해 억제 등을 포함한 다양한 대사 경로들을 촉진한다. 인슐린 저항성(insulin resistance)은 이러한 인슐린의 기능이 저해된 것을 의미하며, 제 2형 당뇨병(type 2 diabetes), 고혈압, 이상지혈증(atherogenic dyslipidemia), 비알콜성 지방간(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD), 또는 비알콜성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)등을 포함한 심각한 대사성 질환들과 병리,생리학적으로 매우 밀접한 관련이 있다. 대사성 질환은 다양한 원인에 의해 발생할 수 있지만 가장 일반적인 원인은 비만이다. 그러나 정확히 어떻게 비만이 대사성 질환을 유도하는지에 대해서는 아직까지 완전히 규명되지 않았다.

과도한 영양 섭취와 증가된 지방 조직은 혈액 내 유리 지방산(free fatty acid)의 양을 증가시키고, 동시에 유리 지방산의 분해를 감소시킬 수 있다. 게다가 증가된 유리 지방산은 인슐린의 지방분해 억제 기능을 마비시켜서 혈액 내 유리 지방산의 양을 더욱 증가시키게 된다. 이렇게 과도하게 증가된 유리 지방산은 우리 몸의 간세포, 췌장세포와 같은 비지방세포에 축적되어 지방독성을 일으키게 되고, 결국 대사성 질환의 발병으로 이르게 한다. 최근 연구들에 따르면 유리 지방산은 오토파지(autophagy)의 손상, mTOR(mammalian target of rapamycin) 신호경로의 활성화, ER(endoplasmic reticulum) stress, JNK(c-Jun N-terminal kinase) 활성화 등을 유도하여 세포내 항상성을 붕괴시킬 수 있다고 제시하고 있지만, 아직 명확한 작용기전에 대해서는 잘 알려지지 않았다.

본 연구실에서는 비만/지방독성과 관련된 대사성 질환에서 오토파지와 mTOR의 억제인자인 세스트린(Sestrin)의 역할과 세포 내 작용기전을 규명하고, 동시에 이를 제어하여 대사성 질환을 억제 및 개선할 수 있는 효과적인 치료법을 개발하는 것을 목표로 연구를 수행하고 있다. 본 연구실의 오토파지 및 세스트린에 관련된 주요 연구 내용들을 요약하면 다음과 같다.

1. 손상된 오토파지의 기전 및 회복 연구

세포내 주요 분해시스템으로서 오토파지는 오래된 세포질 단백질, 단백질 응집체(aggregate), 지방구(lipid droplet), 손상된 세포기관 등을 분해하는 기능을 담당한다. 오토파지는 생체의 생리학적 기능을 조절하는데 중요한 것으로 알려졌으며, 실제로 암, 비만, 간지방화, 인슐린 저항성 및 퇴행성 신경질환 등 다양한 질환에서 오토파지의 손상이 발견되고 있다. 본 연구실에서는 비알콜성 지방간의 간세포에서 칼슘 항상성이 붕괴되고, 이러한 결과로 autophagosome과 lysosome의 결합과정이 저해되어 오토파지 활성이 감소된다는 것을 규명하였다. 이 후 약물학적 접근 전략으로서 칼슘채널차단제가 간세포내의 칼슘 항상성을 개선하여 오토파지 기능을 개선할 뿐만 아니라 간조직의 염증과 인슐인 저항성을 감소시킨다는 것을 발견하였고, 현재 칼슘 항상성과 오토파지 기능 사이에서 알려지지 않은 작용기전을 연구하고 있다.

2. 세스트린의 대사성 질환 개선 효과 연구

세스트린은 다양한 스트레스에 의해 유도발현되는 단백질로서, mTORC1(mTOR complex1) 활성을 억제할 수 있다. 또한 세스트린은 노화 및 비만 관련 질환을 억제하고 대사 항상성을 유지하는데 필요하다고 알려졌다. 본 연구실에서는 비만/지방독성에 의해 유발되는 만성적 ER stress에서 세스트린이c/EBPβ(CCAAT enhancer-binding protein beta)에 의해 전사유도되고, mTORC1을 억제하여 간세포의 단백질 항상성을 유지하는데 중요하다는 것을 규명하였다. 세스트린이 존재하지 않을 경우, 비만/지방독성에 의해 심각한 간 손상과 간 섬유화 및 지방간염이 유발된다는 것을 밝혔다. 현재 세스트린을 이용한 대사성 질환 치료제 개발과 아직 밝혀지지 못한 세스트린의 작용기전을 연구하고 있다.

남성은 성염색체로 XY 염색체를 가지고 있지만 여성은 XX 염색체를 가지고 있기 때문에 유전자 발현 불균형을 해소하기 위해 여성의 두 개 X염색체 중 하나가 불활성된다. 이러한 현상을 X 염색체 불활성화라 일컫는다. 만약 여성에서 X 염색체의 불활성화 과정에 문제가 생긴다면 그 세포, 나아가 그 개체는 유전자 과발현으로 인해 발생과정에서 죽음에 이르게 된다. 그리고 이러한 X 염색체 불활성화 과정은 중요한 조절자인 Xist (X-Inactive Specific Transcript)를 포함한 여러 Long Noncoding RNA들에 의해 이루어진다고 알려져 있으나 아직 그 분자 생물학적인 기전은 잘 알려지지 않았다.

X 염색체 불활성화는 두 개의 X 염색체를 가진 여성 세포에서 남성 세포와 같은 유전자 발현을 갖도록 하기 위한 염색체 수준의 발현 억제 현상이다. 초기 배아(embryo)의 발생에서 배반포(blastocyst) 시기에는 두 X 염색체가 모두 활성화된 상태로 존재하지만 그 후 배아의 발생이 진행됨에 따라 두 X 염색체 중 하나가 불활성화 된다.

생쥐의 배아 줄기세포와 인간 배아 줄기세포의 X 염색체 불활성화의 과정은 서로 다르지만 기본적으로 비슷한 분자 생물학적인 기전을 가지고 있다. 따라서 많은 연구자들은 생쥐 모델을 이용하여 X 염색체 비활성화 연구를 수행하고 있다.

최근 X 염색체의 불활성화는 역분화 줄기세포 연구에서도 그 중요성이 인식되고 있다. 역분화 줄기세포 확립 과정에서 전분화능(pluripotency) 유도인자로 알려진 Oct4와 Sox2는 Xist에 직접적으로 결합하여 Xist 발현을 저해하고 있으며, 다른 인자인 Klf4와 c-Myc은 Xist의 발현을 저해하는 Tsix의 발현을 활성화 시킴으로써 Xist의 발현을 저해하고 있다고 알려졌다. 이러한 사실들을 종합적으로 볼 때 Xist의 발현을 억제함으로써 역분화 줄기세포의 전분화능 상태를 유지시켜주는 것이며, 반대로 역분화 줄기세포에서 원하는 조직으로 분화시키기 위해서는 억제되었던 Xist의 발현을 활성화시켜야만 원하는 조직으로 분화를 유도할 수 있다. 따라서 인위적인 분화 과정 중 X염색체 불활성화의 중요한 조절자인 Xist 발현에 문제가 생기면 X 염색체 불활성화가 발생하지 않게 되며 본래 원하던 조직으로의 분화가 이루어지지 않는다. 이러한 이유로 최근 유전자 치료를 위해 핫이슈로 떠오른 역분화 줄기세포 연구에서 X 염색체 불활성화 연구 또한 집중 조명을 받고 있다. 그리고 저는 X 염색체 불활성화 과정에서 Rnf12(Rlim) 단백질이 메인조절자인 Xsit의 발현을 조절함으로써 X 염색체 불활성화 과정에 중요한 역할을 수행한다는 연구결과를 발표하였다. 향후 저는 X 염색체 불활성화 과정 중 Rnf12(Rlim) 단백질의 분자생물학적인 기전을 규명하여 역분화 줄기세포를 이용한 세포 치료제 개발에 기술적 토대를 만들고자 한다.