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¿QUÉ ES LA CIRUGÍA GENÉTICA?
La terapia génica es una técnica experimental para tratar enfermedades mediante la alteración del material genético del paciente. Con mucha frecuencia, la terapia génica consiste en la introducción de una copia sana de un gen defectuoso en las células del paciente.
Los genes en las células de su cuerpo desempeñan una función importante en su salud. De hecho, un gen o genes defectuosos pueden enfermarlo.
Teniendo esto en cuenta, por décadas los científicos han estado buscando maneras de modificar genes o de substituir genes defectuosos con genes saludables para tratar, curar o prevenir una enfermedad o afección médica.
Estas investigaciones sobre la terapia genética finalmente están dando frutos. Desde agosto de 2017, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) ha aprobado tres productos de terapia genética, los primeros de su clase.
Dos de ellos reprograman las células propias de un paciente para atacar un cáncer mortal, y el producto más recientemente aprobado ataca una enfermedad ocasionada por mutaciones en un gen específico.
¿Qué son las células y los genes?. ¿De qué manera interactúan?. ¿Cuál es la relación entre las células y los genes?
Las células son los componentes básicos de todos los seres vivientes; el cuerpo humano está compuesto por billones de ellas. Al interior de nuestras células hay miles de genes que proporcionan la información para la producción de proteínas y enzimas específicas que conforman los músculos, los huesos y la sangre, lo que a su vez apoya funciones corporales tales como la digestión, la producción de energía y el crecimiento.
Cómo funciona la terapia genética
La terapia genética se puede realizar tanto como por dentro como por fuera del cuerpo. Esta infografía ilustra en
términos simples cómo funciona la terapia genética dentro del cuerpo.
Algunas veces un gen es defectuoso o parcialmente incompleto desde el nacimiento, o puede cambiar o mutar durante la vida adulta. Cualquiera de estas variaciones puede interrumpir la manera en que se elaboran las proteínas, lo cual puede conllevar a problemas de salud o enfermedades.
Mediante la terapia genética, los científicos pueden hacer una de varias cosas dependiendo del problema existente. Pueden substituir un gen que esté ocasionando un trastorno de salud por uno sano; agregar genes que le ayuden al cuerpo a combatir o a tratar la enfermedad, o desactivar los genes que están ocasionando problemas.
Para insertar genes nuevos directamente dentro de las células, los científicos utilizan un medio conocido como un “vector” que ha sido diseñado genéticamente para administrar el gen.
Los virus, por ejemplo, poseen la capacidad inherente para suministrarle material genético a las células y, por lo tanto, pueden ser utilizados como vectores. Sin embargo, antes de que un virus pueda utilizarse para trasmitir genes terapéuticos a las células humanas éste es modificado para remover su capacidad para ocasionar una enfermedad infecciosa.
La terapia genética se puede emplear para modificar las células al interior o por fuera del cuerpo. Cuando se hace al interior del cuerpo, un doctor inyectará el vector que porta el gen directamente a la parte del cuerpo que tiene las células defectuosas.
En la terapia genética que se utiliza para modificar las células fuera del cuerpo, se puede tomar sangre, médula ósea u otro tejido de un paciente, y se pueden separar tipos específicos de células en el laboratorio. El vector que contiene el gen deseado se introduce a estas células. Las células se dejan para que se multipliquen en el laboratorio y luego le son inyectadas nuevamente al paciente para que continúen multiplicándose y, con el tiempo, generar el efecto deseado.
Antes de que una compañía pueda lanzar un producto de terapia genética al mercado para uso en humanos, dicho producto debe ser puesto a prueba para garantizar su seguridad y efectividad de modo que los científicos de la FDA puedan considerar si los riesgos de la terapia son admisibles a la luz de los beneficios.
La terapia genética promete transformar la medicina y generar opciones para los pacientes que viven con enfermedades difíciles e incluso incurables. A medida que los científicos continúan logrando grandes avances en este tipo de terapia, la FDA está comprometida a ayudar a acelerar su desarrollo mediante el análisis oportuno de tratamientos innovadores que pueden salvar vidas.
La terapia genética se puede emplear para modificar las células al interior o por fuera del cuerpo.
Cuando se hace al interior del cuerpo, un doctor inyectará el vector que porta el gen directamente a la parte del cuerpo que tiene las células defectuosas.
Actualmente, la terapia génica se utiliza solamente para tratar las enfermedades donde otras terapias se saben ya para ser ineficaces.
Hay dos tipos básicos de terapia génica que incluyen:
Terapia del Germline y
Terapia Génica Somática.
Con su potencial de eliminar y prevenir enfermedades de base hereditaria, como la fibrosis quística y la hemofilia, y su posible uso como cura de enfermedades cardíacas, el SIDA y el cáncer, la terapia génica es una potencial obradora de milagros.
Pasado y presente de la terapia génica
El primer ensayo de terapia génica realizado en humanos se remonta a 1980, cuando Martin Cline realizó un intento de curación mediante este técnica, sin autorización previa, de dos enfermos de talasemia. El intento no tuvo éxito y se saldó con la pérdida del puesto de trabajo de Cline.
La aprobación del primer protocolo clínico para un ensayo que implicaba la inserción de un gen en un ser humano fue realizada en enero de 1989. La solicitud fue presentada por los Dres. Anderson, Blaese y Rosenberg y no era propiamente una terapia génica. En septiembre de 1990, los mismos Blaese, Anderson y sus colaboradores realizaron el primer ensayo clínico de terapia génica con resultado exitoso. La paciente era una niña de 4 años con deficiencia en adenosina desaminasa, una enfermedad recesiva muy rara que provoca una inmunodeficiencia combinada grave. El tratamiento consistió en introducir el gen ADA en linfocitos T cultivados, extraídos de la paciente y reintegrarlos posteriormente a su organismo. Dado que los linfocitos no son células madre y tienen una duración temporal limitada se sabía que, aún en el caso de que el ensayo tuviese éxito, la curación no sería definitiva por lo que tendría que ser repetida a intervalos regulares. Aunque los resultados fueron positivos y la niña pudo llevar desde entonces una vida normal, el tratamiento hubo de ser repetido, primero cada 1-2 meses y posteriormente cada 3-6 meses. Sin embargo, es difícil hacer una evaluación precisa del mismo ya que la paciente fue tratada simultáneamente con PEG-ADA, un fármaco que incluye la proteína ADA normal y que es utilizado en los tratamientos convencionales de esta enfermedad. Desde entonces más de 3.000 pacientes han recibido terapia génica para diversas afecciones en todo el mundo.
En 1992, los ensayos aprobados incluían, además de la transferencia del gen ADA a linfocitos, las transferencias para seis genes distintos más, algunos de ellos relacionados con tumores. En los últimos años se han realizado ensayos para algunos trastornos hereditarios como la fibrosis quística, hipercolesterolemia familiar, enfermedad de Gaucher y la distrofia muscular de Duchenne.
Hasta el día de hoy el único caso registrado de curación (provisionalmente) definitiva mediante terapia génica ha sido el conseguido por Marina Cavazzana-Calvo y Alain Fischer en el hospital Necker de París al tratar a cinco niños aquejados de una inmunodeficiencia combinada severa. A diferencia de otros casos anteriores, en éste fueron cultivadas células madre extraídas de su médula ósea a las que se les insertó, mediante un retrovirus, el gen funcional. Las células fueron reinyectadas en el torrente sanguíneo de los pacientes cinco días después. A los tres meses los niños tratados habían recuperados sus defensas y cuatro de ellos pudieron volver a vivir con sus familias sin ningún tratamiento adicional. El hecho novedoso de haber realizado el tratamiento sobre células madre hematopoyéticas y no sobre células ya diferenciadas ha permitido que el efecto terapéutico sea permanente, ya que la renovación celular se realiza a partir de las células madre corregidas mediante la terapia génica.
La Terapia Génica en la "Amaurosis Congénita de Leber"
La terapia génica consiste, básicamente, en modificar la genética de las células para corregir una alteración o para añadirles una ventaja que les permita superar un defecto. Es una gran esperanza para muchas enfermedades, pero hasta el momento solo hay aprobado un tipo de terapia génica en Europa y nada tiene que ver con la ceguera, sino con un tipo de enfermedad relacionada con el metabolismo de las grasas.
De hecho, como afirmó Francisco J. Díaz Corrales, investigador en el Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER), hasta “el 65% de los ensayos clínicos con terapia génica se han hecho en pacientes de cáncer, y solo un 2% en pacientes con déficit visual”. Sin embargo, el ojo es un órgano prometedor para este tipo de terapias. Así lo aseguró Gema Martín Navarrete, investigadora postdoctoral en la universidad Miguel Hernández de Elche, ya que “es pequeño, accesible, está aislado y es inmunoprivilegiado” (lo que disminuye la posibilidad de rechazo inmunitario a la terapia).
Uno de los problemas para que terapia génica sea una realidad es el riesgo que puede implicar. Para introducir genes en las células suelen emplearse virus que llegan hasta el núcleo y los insertan dentro del ADN. Pero es muy difícil dirigir dónde lo hacen, por lo que pueden provocar alteraciones no deseadas. Se trabaja en mejorar su seguridad y a la vez en nuevas fórmulas como los niosomas, una variante nanotecnológica de los conocidos liposomas. Y una nueva tecnología de reparación promete marcar parte del futuro de la terapia génica, ya sea administrada mediante virus o mediante nanotecnología. Se denomina CRISPR/Cas9, y fue elegido en 2015 como el avance científico más importante del año.
Hasta el momento, la terapia génica en fase más avanzada y ya demostrada contra la ceguera se dirige a un tipo de enfermedad hereditaria, la llamada amaurosis congénita de Leber. Los ensayos están en la fase previa a su aprobación y ya se han probado en 50 pacientes. Según Díaz Corrales, hasta el momento “ha demostrado ser segura y efectiva”. En esta enfermedad solo hay un gen alterado, por lo que el diseño de la terapia está claro. Más difícil será en el caso de otras patologías multifactoriales, donde no hay un gen específico, como en la DMAE. Pero tampoco se descarta. Según Monés, seguramente “se dirijan a incrementar un factor protector”. El grupo del propio Díaz Corrales trabaja con esa hipótesis y lo hace sobre el gen SIRT1, una suerte de núcleo donde confluyen varios de los mecanismos implicados.
Los trasplantes de células madre
Los ensayos con células madre para tratar diversos tipos de ceguera comenzaron en el año 2010. Y, aunque aún no hay terapias de este tipo aprobadas para ningún déficit visual, “en estos momentos hay muchos ensayos clínicos en marcha, la mayoría con células madre embrionarias”, comentó Anna Veiga, directora del Banco de Células Madre en el Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona.
Las células embrionarias son uno de los tipos que pueden usarse. Pero hay más: están las denominadas "células madre de pluripotencia inducida (IPS)", que resultan de reprogramar células adultas para convertirlas en madre. Son una gran esperanza, pero aún presentan dificultades. Entre ellas, como expuso Michael Edel, investigador en la Universidad de Barcelona, dilucidar “la posibilidad de que se vuelvan tumorales, saber si provocan respuesta inmunitaria y estandarizar y optimizar los protocolos de producción”. No es algo baladí: un ensayo con este tipo de células para tratar la degeneración macular tuvo que detenerse por problemas de seguridad, ya que algunas de las células presentaban mutaciones en genes capaces de iniciar un cáncer (oncogenes).
Estas células pretenden reemplazar a las dañadas, ya que son capaces de madurar y sustituir a aquellas que han dejado de funcionar: de esta forma podría restaurarse la función perdida. Es lo que se llama terapia de reemplazo. Pero hay más opciones: podrían usarse también las llamadas células mesenquimales, procedentes de la médula ósea. Estas podrían actuar en fases más iniciales, ya que tienen propiedades protectoras y estimulantes que enlentecerían el desarrollo de la enfermedad.
Y hay terapias en estudio si cabe más futuristas. Consisten en reprogramar células directamente in vivo. Es lo que tratan de hacer en el laboratorio de Pia Cosma, profesora ICREA en el Centro de Regulación Genómica de Barcelona. Para ello inyectan células madre “activadas” que se dirigen a la retina de ratones con retinosis pigmentaria y se fusionan con las células dañadas. De esta manera se crean células en un principio con dos núcleos que parecen regenerar los fotorreceptores lesionados, restaurando así parte de su visión.
Como aseguró Jordi Monés: “es un duro y emocionante camino en el que probablemente se terminarán combinando varias de estas terapias experimentales. De momento, debemos probarlas y estudiarlas por separado”.
Krystof Bankiewicz y Russ Lonser, dos de los mayores especialistas internacionales en terapia génica, han hablado del futuro de la biomedicina con el divulgador científico Pere Estupinyà.
La terapia génica ha supuesto una revolución en la manera de abordar el tratamiento de las enfermedades genéticas, puesto que ha abierto un nuevo horizonte para curar enfermedades para las que hasta el momento solo existían tratamientos orientados a paliar sus síntomas.
La terapia génica es el conjunto de técnicas que utilizan la transferencia de material genético (o cualquier otro método que permita editar o modificar la información genética del paciente) para prevenir o curar enfermedades genéticas. Sin duda, es la mejor alternativa de todas las posibles, pero probablemente también la más compleja. Va directamente a la raíz del problema mediante la transferencia de la versión correcta de un gen defectuoso, que es el que está causando la enfermedad. Entre los principales obstáculos de esta aproximación se encuentra la dificultad de dirigir el material genético específicamente a aquellas células o tejidos donde hace falta que el gen ejerza su función, o que la regulación del gen introducido se aproxime a la forma en que se regula el gen en las personas sanas.
A través de la terapia génica se puede conseguir restablecer la función del gen mutado, y la estrategia más común es la introducción de una copia normal de éste en las células. También se puede inhibir o bloquear el funcionamiento de aquellos genes que contribuyen al desarrollo de la enfermedad (por ejemplo, los oncogenes que intervienen en el cáncer o los genes de virus que son necesarios para que estos se multipliquen en las células).
Método novedoso para crear nuevos antibióticos gracias a la edición genética
Gracias al sistema CRISPR-Cas9, científicos de la Universidad de Manchester han conseguido modificar proteínas complejas para generar potenciales moléculas antibióticas complicadas de crear en el laboratorio Las resistencias a antibióticos desarrolladas por las bacterias con el paso del tiempo son una de las mayores amenazas biológicas para la humanidad. En la actualidad, en torno a 700.000 personas mueren cada año por infecciones resistentes a antimicrobianos. Además, el número de fallecimientos por esta causa podría alcanzar los 10 millones para 2050, convirtiéndose así en la primera causa de muerte en el mundo, por delante del cáncer y las enfermedades cardiovasculares.
El uso racional y restringido de medicamentos antibióticos y la búsqueda de nuevas moléculas con eficacia para destruir bacterias o alterar sus diversas funciones son los dos grandes pilares en la lucha contra las resistencias. Desafortunadamente, en las últimas décadas no han aparecido nuevos tipos de antibióticos realmente novedosos para combatir a las superbacterias. Para cambiar esta tendencia, son varias las estrategias que se están aplicando para dar con nuevos compuestos: reforzar la búsqueda de nuevos antibióticos presentes en la naturaleza o crear nuevos antibióticos en el laboratorio a partir de métodos innovadores.
Recientemente, investigadores de la Universidad de Manchester han conseguido desarrollar un nuevo método para generar potenciales moléculas con efectos antibióticos gracias al sistema de edición genética CRISPR-Cas9. Los resultados, que se han publicado en la revista Nature Communications, ponen de manifiesto el valor que tiene esta herramienta de manipulación de los genes para facilitar la generación de nuevos antimicrobianos complicados de producir de forma convencional en el laboratorio.
Diversos microorganismos como hongos y bacterias poseen unas enzimas (proteínas que catalizan reacciones químicas) que, con frecuencia, intervienen en la síntesis de antibióticos en la naturaleza. Muchos de estos antibióticos se usan ampliamente en medicina como la penicilina, las cefalosporinas o la vancomicina. Estas enzimas se denominan «sintetasas de péptidos no ribosomales» (SPNR), ya que sintetizan unas moléculas llamadas péptidos mediante la unión de múltiples aminoácidos. Además, estas moléculas pertenecen a la familia de las megasintetasas, que son las enzimas más grandes conocidas, con diversos módulos, capaces de realizar múltiples funciones.
Hasta hace poco, era extremadamente difícil modificar los péptidos que producen las SPNR o directamente las SPNR, con la intención de crear nuevos antibióticos, porque están compuestos por estructuras muy complejas que requieren procesos complicados, con múltiples pasos, y costosos para su síntesis o alteración química mediante métodos convencionales.
Con frecuencia, la modificación de las SPNR lleva a una disminución marcada de su actividad o a un bloqueo total de esta. Es lo que ocurre, por ejemplo, al utilizar a bacterias como E. coli modificadas genéticamente para que produzcan variantes de péptidos antibióticos de otras especies bacterianas. Antes de la publicación de este estudio, solo se había podido modificar con éxito SPNR de pequeño tamaño que producen péptidos simples sin actividad farmacológica.
Para solventar este problema, los científicos del citado estudio decidieron emplear CRISPR-Cas9 para editar por primera vez los genes de algunas SPNR, como los genes de la SPNR que produce el antibiótico enduracidina u otras enzimas SPNR de diversas bacterias. En concreto, los investigadores provocaron puntos de corte dirigidos en secuencias concretas del ADN para facilitar el intercambio de subdominios de las SPNR dentro de las propias bacterias.
Así consiguieron generar de forma más eficiente y rápida múltiples variantes de péptidos de este antimicrobiano, entre los cuales podrían encontrarse moléculas con nuevas propiedades antibióticas frente a bacterias patógenas, diferentes de las ya existentes. Además, este enfoque de edición genética permitía la producción de nuevos péptidos sin apenas alterar la cantidad producida, ni interferir con otros procesos que rodean su síntesis. Cuando los investigadores alteraron los genes de las SPNR por otros métodos de modificación genética convencionales, solo aparecían trazas de variantes de la enduracidina.
A través de dicho sistema de edición genética, se pudieron cambiar subdominios específicos de las SPNR que son responsables de reconocer diferentes aminoácidos para incorporarlos en los péptidos, sin que perdieran su funcionalidad. Al hacer cambios en estos dominios, las moléculas resultantes cuentan con distintos aminoácidos y, por tanto, con propiedades también diferentes.
Los autores explican que su método para generar nuevos antibióticos podría ser también útil para reprogramar otras enzimas que son responsables de producir diferentes antibióticos y otras moléculas terapéuticas que serían muy complejos de producir por síntesis química. Con este método de edición genética mediante CRISPR sería posible personalizar diferentes facetas de dichas enzimas para producir un amplio rango de moléculas que podrían ser beneficiosas para el ser humano.
Esther Samper
Referencia: «Gene editing enables rapid engineering of complex antibiotic assembly lines», Wei Li Thong et al. en Nature Communications,
vol. 12, 6872, 25 de noviembre de 2021.
El futuro de la terapia genética
La terapia génica es una herramienta eficaz para modificar el material genético dentro de una célula. Esta forma pionera de medicina de precisión aborda las condiciones de salud causadas por genes mutados, defectuosos o que funcionan mal dentro de las células. Los avances en la terapia génica brindan esperanza en la lucha contra las enfermedades genéticas de los pacientesen todas partes. Actualmente se están desarrollando métodos de administración más innovadores, más eficaces y menos invasivos, lo que significa que las futuras implicaciones terapéuticas son casi ilimitadas.
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