Especies Reactivas de Oxígeno y Respuesta al Estrés Oxidativo: Las especies reactivas de oxígeno y nitrógeno (ROS, RNS, respectivamente) son moléculas pequeñas altamente reactivas debido a la presencia de electrones desapareados en su órbita externa. Pueden causar daño celular a las células del huésped y a los patógenos invasores mediante la oxidación de los sustratos de la membrana celular, las proteínas celulares y el ADN. También se ha demostrado que las ROS tienen papeles importantes como mensajeros de señalización, particularmente en el sistema inmunológico.

Los radicales de oxígeno (anión superóxido, radical hidroxilo, peróxido de hidrógeno) se producen como un subproducto del metabolismo del oxígeno. Las áreas principales de producción de ROS son los procesos oxidativos que involucran la cadena de transporte de electrones mitocondrial, así como aquellos mediados por las NADPH oxidasas (NOX). Enzimas metabólicas adicionales como las lipoxigenasas, el citocromo P-450 y b5, y las ciclooxigenasas también producen ROS como subproductos de sus reacciones. La síntesis de ROS está regulada en varios puntos de control y mediante mecanismos de señalización complejos. La activación de NOX es desencadenada por una serie de mediadores inflamatorios como el TNF, quimiocinas, complemento y leucotrienos.

Las células del huésped están protegidas de los efectos dañinos de las ROS mediante varios mecanismos, siendo el más descrito la regulación al alza o activación de enzimas antioxidantes endógenas como las superóxido dismutasas, catalasas y glutaredoxinas. En condiciones fisiológicas normales, la producción de ROS se equilibra eficazmente mediante estas estrategias antioxidantes. Las ROS pueden actuar como moléculas de señalización a través de su capacidad para modular los residuos de cisteína por oxidación.

El papel de las ROS ha sido bien descrito en los fagocitos, que utilizan estas moléculas para eliminar patógenos. Un segundo papel importante es la regulación del inflamasoma; el NLRP3 es sensible al estado redox y el aumento de ROS intracelular permite el ensamblaje del complejo proteico. Las ROS también participan en la inmunidad adaptativa y pueden inhibir la transcripción del ADN. Finalmente, grandes cantidades de ROS no solo pueden suprimir la función celular, sino que también pueden provocar la muerte celular.

La Respuesta a Proteínas Mal Plegadas (UPR)

Las proteínas secretadas, unidas a la membrana y específicas de orgánulos se pliegan en el lumen del retículo endoplásmico (RE). El estrés celular interrumpe el control de calidad requerido para este proceso, lo que lleva a la acumulación de proteínas mal plegadas o no plegadas. Estas ocurrencias son detectadas por proteínas de señalización en el RE que intentan restablecer el plegamiento adecuado mientras disminuyen la síntesis de proteínas. El complejo que genera la respuesta a proteínas mal plegadas (UPR) envía señales de socorro del RE al núcleo para restaurar la homeostasis.

El mal plegamiento significativo de proteínas genera una señal de alarma que puede resultar en la muerte celular. Los genes activados en la UPR provocan la inhibición de la traducción y eventos inmunomoduladores como la inducción de la respuesta de fase aguda y la activación de NF-κB. La activación de la UPR también es un mecanismo alternativo para la activación del inflamasoma.

Marcadores de estrés del RE se han demostrado en pacientes quemados y modelos animales de choque hemorrágico. La lesión por quemadura conduce a la reducción de los niveles de calcio en el RE y a la activación de proteínas sensoras de la UPR. Datos recientes vinculan la UPR con la resistencia a la insulina y la hiperglucemia en estos pacientes.

El factor de crecimiento de fibroblastos-21 (FGF21) es una hormona que regula la homeostasis metabólica sistémica y se regula al alza tras el daño mitocondrial, pudiendo ser parte de una respuesta al estrés integrada que incluye el estrés del RE. En pacientes críticos, las concentraciones séricas de FGF21 fueron ocho veces más altas que en los controles y se correlacionaron con la mortalidad.

Autofagia

En circunstancias normales, las células utilizan la "macroautofagia" (autofagia) para eliminar orgánulos dañados y agregados de desechos. Los pasos incluyen el engullimiento por una "membrana de aislamiento" o fagóforo, que forma el autofagosoma. Este se fusiona con un lisosoma para formar un autolisosoma donde el contenido se degrada. Este proceso es controlado por genes específicos de la autofagia y por la quinasa mTOR.

Bajo condiciones de hipoxia y baja energía celular, la autofagia se induce para proporcionar nutrientes adicionales. La inducción de la autofagia promueve un cambio de la respiración aeróbica a la glucólisis. Es un mecanismo típico en células inmunes activadas para la eliminación de ROS y desechos fagocitados. La autofagia es estimulada por citocinas Th1 y la activación de TLR, pero es inhibida por citocinas Th2. En modelos animales de sepsis, la inhibición de la autofagia aumenta los niveles de citocinas proinflamatorias y la mortalidad.

Apoptosis y Muerte Celular

La apoptosis es un mecanismo organizado y dependiente de energía para eliminar células senescentes o disfuncionales sin promover una respuesta inflamatoria, a diferencia de la necrosis celular. Procede principalmente a través de dos vías: la extrínseca (activada por receptores de muerte como Fas) y la intrínseca (influenciada por mediadores de la proteína Bcl-2 que afectan la permeabilidad mitocondrial). Ambas vías activan la caspasa 3.

Durante la sepsis, el aumento de la apoptosis de linfocitos se asocia con la mortalidad y la inmunosupresión. Por el contrario, la apoptosis de los neutrófilos es inhibida por productos inflamatorios como el TNF y diversas interleucinas, lo que puede prolongar la lesión secundaria.

La necrosis celular se refiere a la muerte prematura no controlada debido a factores externos como isquemia o trauma. La "necroptosis" es una necrosis programada que depende del complejo de la proteína quinasa que interactúa con el receptor (RIPK). Se produce en respuesta a estímulos específicos como señales mediadas por TNF y TLR. La piroptosis, por su parte, es una forma de muerte celular regulada dependiente de caspasas proinflamatorias asociadas al inflamasoma. Se observa principalmente en macrófagos y neutrófilos, y conlleva la liberación de DAMP intracelulares como HMGB1.

Mediadores de la Inflamación: Citocinas

Las citocinas son proteínas esenciales para las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas. Localmente promueven la erradicación de microorganismos y la curación de heridas, pero una respuesta exagerada puede causar inestabilidad hemodinámica y desgaste muscular.

• TNF-α: Es uno de los primeros mediadores liberados tras un trauma. Estimula la degradación muscular, la resistencia a la insulina y la activación de la coagulación. Posee dos receptores: TNFR-1 (ampliamente expresado) y TNFR-2 (principalmente en células inmunes).

• Familia IL-1: Incluye IL-1α (actúa como DAMP) e IL-1β (procesada por el inflamasoma). Ambas inducen fiebre y tienen efectos proinflamatorios potentes.

• IL-2: Producida por células T CD4+, es fundamental para la proliferación de linfocitos y la respuesta inmunitaria. Su expresión atenuada tras una lesión puede contribuir a la inmunosupresión.

• IL-6: Sus niveles plasmáticos son proporcionales al grado de la lesión. Induce proteínas de fase aguda en el hígado como la PCR y regula el equilibrio Th17/Treg.

• IL-10: Es una citocina antiinflamatoria crucial que regula la magnitud de la inflamación inhibiendo citocinas proinflamatorias.

• IL-12 e IL-18: Favorecen la respuesta Th1 y la producción de IFN-γ.

• IL-17: Producida por células Th17, promueve el reclutamiento de neutrófilos y crea un bucle proinflamatorio.

• Interferones: Los de Tipo I (IFN-α, β) tienen funciones antivirales y activan células NK. El Tipo II (IFN-γ) es un regulador clave de la activación de macrófagos hacia el fenotipo proinflamatorio M1.

Otros Mediadores

• Eicosanoides: Derivados del ácido araquidónico (omega-6) o del EPA (omega-3). Los derivados del omega-6 suelen ser proinflamatorios, mientras que los del omega-3 (resolvinas, protectinas) tienen efectos antiinflamatorios.

• Sistema del Complemento: Se activa casi inmediatamente tras el trauma, produciendo anafilatoxinas (C3a, C5a) y el complejo de ataque a la membrana.

• Sistema Calicreína-Cinina: Produce bradicinina, que media la vasodilatación, el aumento de la permeabilidad capilar y el edema tisular.

• Serotonina e Histamina: Ambas se liberan en sitios de lesión y modulan la respuesta vascular y el reclutamiento de células inmunes.

Vías de Señalización (JAK-STAT)

Muchos receptores de citocinas utilizan la vía JAK-STAT como centro de comunicación. Las quinasas Janus (JAK) fosforilan el receptor para reclutar moléculas STAT, que luego se translocan al núcleo para modular la transcripción genética. Esta vía es terminada por las proteínas supresoras de la señalización de citocinas (SOCS), que funcionan como un bucle de retroalimentación negativa.