Su gran desarrollo futbolístico le acabó llevando a jugar sus primeros minutos como profesional cuando contaba con 17 años de edad, en el partido de clasificación para la Liga de Campeones de la UEFA del 14 de agosto de 2002 frente al Inter de Milán.76​ Su debut en Primera División se produjo el 30 de septiembre frente al Sporting Clube de Braga en la que su equipo cayó derrotado por 4-2.77​ Sin embargo, en su segundo partido de Liga jugado el 7 de octubre ante el Moreirense,78​ Cristiano anotó dos goles en el 3-0 final, que causó entre afición y prensa una gran impresión, pasando a formar parte del grupo de habituales del primer equipo del Sporting. Con su gol, se convirtió en el goleador más joven de la historia de Sporting, con 17 años y 8 meses. También se convirtió en el primer jugador en jugar en una temporada en los juveniles del Sporting, en el equipo filial y en el primer equipo.71​

En 2002, estuvo cerca de firmar por la Juventus mediante un intercambio por el chileno Marcelo Salas, pero este último desestimó jugar en el fútbol portugués.79​ Fue observado por primera vez por Gérard Houllier, el gerente del Liverpool, pero se negó a ficharlo por considerarlo demasiado joven y porque aún tenía que desarrollar más sus habilidades. Sin embargo, en el verano de 2003, el Sporting y el Manchester United disputaron un encuentro amistoso con motivo de la inauguración del Estadio José Alvalade para la Eurocopa 2004. En ese partido, el joven extremo cuajó una magnífica actuación que asombraría tanto a los propios jugadores rivales como a su entrenador Alex Ferguson, que consiguió el traspaso del portugués al club inglés poco después en ese mismo verano.80​

Desarrollo e irrupción en Inglaterra (2003-2007)

Para la temporada 2003-04, Ronaldo se convirtió en el primer jugador portugués en la historia del Manchester United. Ronaldo firmó un contrato con el club para 5 años al precio de €12 millones de euros.71​ El precio de su fichaje lo convirtió en el traspaso por un jugador juvenil más caro en la historia del fútbol inglés en ese momento.81​ A pesar de haber pedido el número 28, el que tenía en el Sporting de Portugal, el entrenador Sir Alex Ferguson le asignó el dorsal «7» que había dejado el excapitán del Mánchester, David Beckham, y que había sido utilizado por leyendas del club como George Best y Éric Cantona.82​ Utilizar el número 7 le sirvió como una motivación extra para Ronaldo.83​ Un elemento clave en su desarrollo en Inglaterra fue su entrenador, Ferguson, a quien describió años después como su "padre futbolístico" y "una de las personas más importantes de mi carrera". Mike Phelan, asistente de Ferguson durante años, comentó en una entrevista que tuvieron que transformar a Cristiano de un jugador individualista a uno de equipo, exigiéndole un duro entrenamiento que el portugués aceptaba y seguía a la perfección.84​

Hizo su debut en la Premier League el 16 de agosto de 2003, ante el Bolton Wanderers, ingresando en el minuto 60 por el mediocampista inglés Nicky Butt. Recibió una gran ovación cuando salió al campo, y su actuación tuvo una gran aclamación por parte de George Best, describiéndolo como "el debut más excitante que he visto en años".85​ Marcó su primer gol de falta directa en la victoria por 3-0 sobre el Portsmouth el 1 de noviembre en Old Trafford. Hizo tres goles más en la segunda mitad de la temporada, el último viniendo de la última jornada de liga ante el Aston Villa, partido en el que también recibió la primera tarjeta roja de su carrera.86​ Ronaldo terminó su primera temporada en Inglaterra ganando la FA Cup, al imponerse en Cardiff por 3-0 al Millwall de la League One, tercera categoría inglesa; Ronaldo abrió el marcador y fue nombrado el hombre del partido.87​ Sin embargo, la prensa británica fue crítica a Cristiano durante la temporada por sus "demasiados elaborados" regates al intentar driblar a un rival,88​ pero su compañero de equipo Gary Neville dijo que "no era un pony de exhibición, sino algo real", y predijo que se convertiría en un jugador de clase mundial.89​

Durante el inicio del 2005, Ronaldo jugó dos de sus mejores partidos de la temporada 2004-05, produciendo un gol y una asistencia ante el Aston Villa y haciendo un doblete al Arsenal, los rivales al título.90​91​ Jugó los 120 minutos completos en la final de la FA Cup 2004-05 contra el Arsenal, que acabó en un empate sin goles, y anotó su oportunidad en la tanda de penales que terminó en derrota.92​ Ronaldo anotó el gol número 1000 del Manchester United en Premier League en una derrota ante el Middlesbrough por 4-1.93​ Durante la mitad de la temporada, en noviembre, firmó un nuevo contrato que extendía su anterior acuerdo a dos años más hasta el 2010.94​ Ronaldo ganó su segundo título en el fútbol inglés, la Copa de la Liga, después de anotar el tercer gol de la victoria del United por 4 a 0 ante el Wigan Athletic.95​

En su tercer temporada en Inglaterra, Ronaldo estuvo involucrado en varios incidentes. Fue sancionado por un partido por la UEFA por "levantarle el dedo" a los aficionados del Benfica,96​ y fue expulsado en el derbi de Mánchester cuando le hizo una falta al jugador del City, Andy Cole.97​ Durante esta temporada también tuvo varios problemas con su compañero Ruud van Nistelrooy, quien criticó la forma de jugar del portugués.98​ En el Mundial de Alemania 2006, en un enfrentamiento entre Portugal e Inglaterra, tras una falta en la que se vio involucrado su compañero Wayne Rooney, Cristiano exigió al árbitro que expulsara al delantero inglés del partido. Esto provocó la derrota de Inglaterra, y posteriormente el abucheo por parte de los aficionados del United hacia Ronaldo, quien pidió públicamente ser traspasado, lamentando el poco apoyo que tuvo por parte del club tras el incidente.99​ Sin embargo, el United denegó la posibilidad de que abandonara el club.100​

A pesar del altercado, la temporada 2006-07 sería la eclosión definitiva de Cristiano en el equipo, rompiendo la barrera de los 20 goles y ganando la Premier League por primera vez. Una parte clave de su crecimiento fue su entrenamiento personal con el preparador del equipo, René Meulensteen, quien le enseñó a ser más impredecible, a mejorar su juego en equipo y a capitalizar sus chances de gol antes que esperar la oportunidad para marcar los goles estéticos de los cuales él ya era conocido.101​ Anotó tres dobletes seguidos a fines de diciembre, ante el Aston Villa (victoria importante que llevó al United a ser líder de la tabla), Wigan, y Reading, lo que le llevó a ser designado en noviembre y diciembre por la Barclays Premier League como el «Jugador del Mes», siendo tan solo el tercer jugador en recibir dos honores consecutivos.102​

En los cuartos de final de la UEFA Champions League 2006-07, Ronaldo anotó sus primeros goles en su 30.º aparición en la competencia,103​ encontrando la red dos veces en una victoria por 7-1 a la Roma.104​ Luego anotaría en la ida de las semifinales ante el Milan, en tan solo cuatro minutos de partido, que acabaría en una victoria 3-2,105​ aunque luego sería eliminado en la vuelta tras una derrota 3-0 en San Siro.106​ También ayudó al United a alcanzar la final de la FA Cup, pero el partido decisivo ante el Chelsea terminó en una derrota 1-0.107​ Cristiano anotó el único gol en el derbi de Mánchester el 5 de mayo de 2007 (su gol número 50 con el club), el día que el Manchester United reclamó su primer título de la Premier League tras cuatro años de sequía.108​ Como resultado de sus actuaciones, fue galardonado por la PFA con los premios a «Jugador del año», «Jugador favorito de los fans», y «Jugador joven del año»,109​ y por la FWA al «Jugador del año»,110​ siendo el primero jugador en obtener los cuatro premios por la PFA y FWA.111​ También el diario portugués A Bola lo premió como «Deportista portugués del año», por su importante contribución a la expansión del fútbol portugués a través del mundo.112​ Al mismo tiempo, su salario en el club se elevó a £120,000 euros por semana (£31 millones en total) como parte de una extensión de contrato de cinco años con el United.113​ Ronaldo fue nombrado segundo en la votación al Balón de Oro,114​ detrás de Kaká, y terminó tercero en el premio al Jugador Mundial de la FIFA, por detrás de Lionel Messi y Kaká.115​

El 5 de agosto, sumó un nuevo título a sus vitrinas al conquistar la Community Shield tras vencer en la tanda de penaltis al Chelsea,116​ y tras un nuevo dudoso inicio de torneo, amplió su número de goles hasta convertirse en el extremo que más goles ha marcado en una misma temporada en el United, superando la marca de 32 goles establecida por el norirlandés George Best durante la temporada 1967-68.117​ Anotó su primer hat-trick de dos con el Mánchester el 12 de enero de 2008 al Newcastle United en una victoria 6-0, que llevó al United al tope de la tabla de la liga. Un mes más tarde, el 19 de marzo, capitaneó al United por primera vez en una victoria en casa ante el Bolton, anotando un doblete. Sus 31 goles en liga le hicieron ganar la Bota de Oro de la Premier League por primera vez, así como también la Bota de Oro de Europa, que lo hizo ser el primer extremo en conseguirlo.118​ Adicionalmente, también ganó los premios PFA y FWA a «Jugador del año» por segunda temporada consecutiva.119​120​

Sus actuaciones le llevaron por fin a una final europea el 21 de mayo de 2008, cuando disputó la final de la Liga de Campeones frente al Chelsea, en la primera final entre dos equipos de la Premier en la competencia. Fue el autor del único gol de su club en el empate final, por lo que el partido se decidió en los lanzamientos de penalti. Ronaldo erró, pero pese a ello los fallos del defensa rival John Terry y del atacante francés Nicolas Anelka le dieron su primer título continental. Fue nombrado jugador del torneo y también máximo goleador del mismo.121​ Al concluir la campaña, Cristiano Ronaldo marcó 42 goles, 31 de ellos en liga —resultado que le dejó a dos tantos de superar el rendimiento del delantero neerlandés Ruud Van Nistelrooy en la temporada 2002-03— y se proclamó vencedor de una nueva Community Shield pese a no poder participar por lesión.

Durante el verano de 2008, se especuló sobre la posible salida del jugador al Real Madrid C. F., club que siempre mostró mayor interés por el futbolista.122​ Sin embargo, las negociaciones se pospusieron para la temporada siguiente firmando un precontrato en diciembre de 2008.123​ El United presentó una denuncia por manipulación ante el organismo rector de la FIFA por la supuesta persecución de su jugador por parte del Madrid, pero se negaron a tomar medidas.124​ El presidente de la FIFA, Sepp Blatter, afirmó que el jugador debería poder dejar su club, describiendo la situación como "esclavitud moderna".125​ A pesar de que Ronaldo estuvo de acuerdo públicamente con Blatter,126​ permaneció en el United un año más.127​