ALERTA
São Paulo, 2 de junho de 2022.
A quem possa interessar,
ALERTA: HEPATITE INDUZIDA POR METRONIDAZOL EM PACIENTES COM XERODERMA PIGMENTOSO E SÍNDROME DE COCKAYNE
O Xeroderma Pigmentoso (XP) e a Síndrome de Cockayne (CS) são distúrbios genéticos raros causados por mutações em genes associados ao reparo por excisão de nucleotídeos do DNA (NER). Pessoas com XP são mais propensas a desenvolver tumores de pele do que pessoas saudáveis. Até o momento existem 8 genes envolvidos com XP (XPA - XPG e o XPV) que levam a diferenças no prognóstico da doença. Alguns tipos de XP (XPA, XPB, XPD, XPG e XPF) podem desenvolver condições neurológicas graves associadas à atrofia cerebral. Os pacientes CS não têm suscetibilidade tumoral, mas também sofrem de doenças neurodegenerativas e têm uma expectativa de vida inferior a 20 anos [1].
O metronidazol (MTZ) é um antibiótico nitroimidazólico usado principalmente para tratar infecções causadas por bactérias anaeróbicas e protozoários. Seu mecanismo de ação não é totalmente compreendido, e seus efeitos hepatotóxicos foram descritos, mas são raros na população geral.
No entanto, em pacientes CS, foram relatados na última década pelo menos uma dúzia de casos de hepatite aguda devido ao metronidazol, sendo quatro casos fatais [2,3,4]. Dada a raridade da doença (cerca de 2 por milhão de nascimentos), o número de casos de hepatite é alarmante. A agência de regulação americana, FDA, incluiu advertências de contraindicações ao medicamento nos pacientes CS [5]. Não há relatos de uso bem-sucedido de MTZ em pacientes CS e a causa desse fenômeno não foi desvendada. In vitro, o tratamento com MTZ resultou em morte de fibroblastos CS, mas não em morte de células saudáveis.
Ademais, nos últimos dois anos, foram reportados dois casos de pacientes XP que também desenvolveram hepatite aguda induzida por MTZ.
No primeiro caso, uma paciente XPD de 16 anos foi tratada por duas semanas para pneumonia, tomando 500 mg de amoxicilina a cada 8 horas. Sem melhora, 400 mg de MTZ foram adicionados ao tratamento, e a paciente desenvolveu icterícia, asterixis e rigidez abdominal no quadrante superior direito 5 dias após o início do tratamento. Os exames revelaram transaminases hepáticas elevadas e hiper bilirrubinemia, e descartaram a possibilidade de hepatite viral e carcinogênica [6]. No caso mais recente (2022), um paciente XP de 44 anos desenvolveu hepatite aguda após tratamento para pneumonia com 500 mg de MTZ a cada 8 horas por três dias. A hepatite foi identificada pela icterícia e pelo aumento das transaminases hepáticas. O paciente faleceu em decorrência da infecção primária [7].
O mecanismo da hepatite induzida por MTZ em pacientes XP não foi descrito, e não está claro se o uso bem-sucedido do antibiótico já foi realizado. No entanto, devido à descrição dos novos casos e as similaridades que XP e CS compartilham, alertamos para os riscos e extrema precaução no uso de antibacterianos nitroimidazólicos em pacientes com deficiência de NER (XP e CS). Se a substituição do antibiótico não for possível, recomenda-se rigoroso acompanhamento das provas de função hepática do paciente.
Ficamos à disposição para esclarecimentos científicos sobre o alerta que já existe relatado na literatura do uso desse antibiótico nesses pacientes.
Cordialmente,
Prof. Dr. Carlos Frederico Martins Menck - Professor da Universidade de São Paulo (Contato: cfmmenck@usp.br)
Dra. Livia Luz de Souza Nascimento - Pesquisadora na Universidade de São Paulo
Dra. Ligia Pereira Castro - Pesquisadora na Universidade de São Paulo
Referências
1. Menck, Carlos FM and Munford, Veridiana. DNA repair diseases: what do they tell us about cancer and aging?. Genetics and Molecular Biology. 2014, v. 37, n. 1 suppl 1, pp. 220-233. Available from: <https://doi.org/10.1590/S1415-47572014000200008>.
2. Brian T. Wilson, Andrew Strong, Sean O’Kelly, Jennifer Munkley, Zornitza Stark. Metronidazole Toxicity in Cockayne Syndrome: A Case Series. Pediatrics September 2015; 136 (3): e706–e708. Available from: <https://doi.org/10.1542/peds.2015-0531>.
3. Pedram Ataee, Avat karimi, Kambiz Eftekhari. Hepatic Failure following Metronidazole in Children with Cockayne Syndrome. Case Reports in Pediatrics, vol. 2020, Article ID 9634196, 3 pages, 2020. Available from: <https://doi.org/10.1155/2020/9634196>.
4. Thomas Hunaut, Camille Boulagnon-Rombi, Hugo Thorn, Martine Doco-Fenzy, Gérard Thiéfin. Hepatotoxicity of metronidazole in Cockayne syndrome: A clinicalreport. European Journal of Medical Genetics, Volume 65, Issue 1, 2022, 104388, ISSN 1769-7212. Available from: <https://doi.org/10.1016/j.ejmg.2021.104388>.
5. PFIZER Company. FLAGYL® (metronidazole) tablet. Reference ID: 4904507. Available from: <accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/012623s069lbl.pdf>
6. Adesoji Abiona, Nuno Cordeiro, Heather Fawcett, Deborah Tamura, Sikandar G. Khan, John J. DiGiovanna, Alan R. Lehmann, Hiva Fassihi. Metronidazole-Induced Hepatitis in a Teenager With Xeroderma Pigmentosum and Trichothiodystrophy Overlap. Pediatrics October 2021; 148 (4): e2021050360. Available from: <https://doi.org/10.1542/peds.2021-050360>.
7. Vanoli, Jennifer MD; Nava, Miriam MD; Invernizzi, Chiara MD; Panizzuti, Fabio MD; Grassi, Guido MD. Metronidazole-induced hepatotoxicity in a patient with xeroderma pigmentosum. Medicine: May 27, 2022 - Volume 101 - Issue 21 - p e29416. Available from: <https://doi.org/10.1097/MD.0000000000029416>.