NESTE CAPÍTULO VOCÊ IRÁ APRENDER:

• Introdução à Toxicologia Veterinária

• A contextualização Histórica da Toxicologia

• Os conceitos da Toxicologia Veterinária

• A avaliação da Toxicidade e Ensaios de Toxicidade

• Reconhecer e diagnosticar um quadro de intoxicação, e principais condutas de urgência.

• Toxicologia Ocupacional

INTRODUÇÃO:

A Toxicologia Veterinária é uma área de conhecimento que desperta muito interesse nos dias de hoje. Estas páginas desenvolvidas para a disciplina de TOXICOLOGIA VETERINÁRIA, reúnem informações sobre os princípios e conceitos da toxicologia. A página introdutória tem o objetivo de trazer dados que elucidam e apresentam a contextualização histórica da Toxicologia e os conceitos a serem desenvolvidos durante os estudos dos capítulos seguintes. Este módulo também apresenta os campos de trabalho e as áreas da toxicologia. Podemos desenvolver também assuntos referentes à avaliação da toxicidade, assim como diagnóstico e condutas de urgência nos quadros de intoxicação. Neste capítulo também iremos estudar a Toxicologia Ocupacional, com ênfase para a prevenção de alterações da saúde do médico veterinário.

Bom trabalho e bons estudos!!!

A toxicologia Veterinária é uma área do conhecimento que tem despertado grande interesse nos dias de hoje, não só do ponto de vista do médico veterinário, que assiste os animais de companhia (principalmente cães e gatos), como também dos animais de produção (bovinos, suínos, aves, etc.), que estão expostos a agentes empregados na agropecuária e/ou a medicamentos veterinários. Os animais de produção podem deixar resíduos em seus tecidos, e consequentemente, causar efeitos nocivos em seres humanos que consomem os alimentos de origem animal.

Deve ser salientada também a contribuição do médico veterinário nas questões ligadas ao meio ambiente e aos ecossistemas, visando à preservação do ar, do solo, da água e dos animais no seu habitat natural.

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A história da Toxicologia acompanha a evolução da civilização humana. O conhecimento dos venenos e extratos vegetais para caça, guerra, disputas políticas e crimes é evidenciado na história. O homem, observando a natureza, começa a distinguir aquilo que era benéfico, daquilo que poderia causar dano à saúde.

Com a chegada dos anestésicos e desinfetantes em 1850, teve início a toxicologia como ela é entendida atualmente. A história também mostra incidentes de intoxicações com medicamentos em fase de "patente". No início da década de 1900, a descoberta da radioatividade e das vitaminas ("aminas vitais") desencadeou a necessidade dos bioensaios (estudos com animais) para determinação de riscos e benefícios. A Food and Drug Administration (FDA) fundada em 30 de junho de 1906, teve seu fortalecimento na década de 1950 com a aprovação pelo congresso americano de emendas aditivas para a Lei de Alimentos, Medicamentos e Cosméticos. Uma delas, a cláusula Delaney (1958) estabelecendo que qualquer produto químico sendo considerado cancerígeno para animais de laboratório ou em humanos não poderia ser adicionado aos alimentos nos EUA. Pouco tempo após esta emenda, foi lançada a primeira revista americana de toxicologia (Toxicology and Applied Pharmacology).

No início da década de 1960 foi observado o incidente com a talidomida, resultando no nascimento de milhares de crianças com defeitos congênitos. Este evento impulsionou as tentativas de estender os efeitos das substâncias químicas sobre o embrião e o feto, assim como o meio ambiente. A partir daí, a avaliação de risco é o principal objetivo das investigações toxicológicas.

Toxicologia é a ciência que estuda os efeitos nocivos decorrentes da interação das substâncias químicas com o organismo, englobando também os agentes físicos. Estuda os mecanismos pelos quais as substâncias produzem os efeitos adversos nos sistemas biológicos. Estes efeitos incluem alterações estruturais (lesões anatômicas e histológicas) e de resposta (lesões bioquímicas, fisiopatológicas e psíquicas) em um ser vivo ou em seus descendentes. A toxicologia define os limites de segurança dos agentes químicos e físicos.

Agente tóxico ou toxicante é qualquer substância química ou agente físico (radiações X, UV, γ, etc.) que ao interagir com o organismo vivo provoca algum efeito nocivo. Causa danos ao sistema biológico, alterando uma função ou levando-o à morte, sob certas condições de exposição.

A intoxicação ou toxicose é o efeito nocivo provocado pela exposição a um agente tóxico, com consequente manifestação dos efeitos tóxicos. É um processo patológico causado por substâncias químicas endógenas ou exógenas e caracterizado por desequilíbrio fisiológico, em consequência das alterações bioquímicas no organismo.

Xenobiótico é o termo usado para designar substâncias químicas estranhas ao organismo, qualitativa ou quantitativamente, não indicando, necessariamente, que provoca efeito nocivo. Quando o xenobiótico provoca algum efeito nocivo, ele é considerado também um agente tóxico ou toxicante. Entretanto, nem todo xenobiótico é um toxicante. Agentes poluentes da atmosfera e metais do tipo chumbo e mercúrio são xenobióticos, desde que não possuem efeito fisiológico conhecido.

Toxinas são substâncias tóxicas produzidas por seres vivos e, em geral, não são bem definidas. As toxinas bacterianas (endotoxinas ou exotoxinas), micotoxinas (produzidas por fungos), fitotoxinas (plantas), zootoxinas (animais). Esta última quando transmitida por mordida ou ferroada é chamada de peçonha (serpente, cobra, abelha) e se estiver localizada em tecidos é chamada de veneno. Geralmente, a toxina recebe o nome do gênero do ser vivo que a produz. Quando as toxinas são bem caracterizadas e sua estrutura química é definida, é comum denomina-las de acordo com sua estrutura química. A toxinologia é a área da toxicologia que estuda as toxinas.

Veneno qualquer agente ou substância que causa efeito prejudicial ou deletério quando administrado, proposital ou acidentalmente, em qualquer organismo vivo.

Droga é toda substância capaz de modificar ou explorar o sistema fisiológico ou estado patológico, utilizada com ou sem intenção de benefício do organismo receptor. Difere de fármaco, pois este é definido como sendo toda substância de estrutura química definida, capaz de modificar ou explorar o sistema fisiológico ou estado patológico, em benefício do organismo receptor.

Toxicidade é a capacidade inerente da substância química de provocar intoxicação (efeito nocivo) ou propriedade de agentes tóxicos ou substâncias químicas de promoverem injúrias às estruturas biológicas, por meio de interações físico-químicas.

Toxicidade deve ser diferenciada de risco, termo que traduz a probabilidade estatística de uma substância provocar efeitos nocivos pelo uso ou pela manipulação de um agente tóxico em condições definidas de exposição.

Ação tóxica é a maneira pelo qual um agente tóxico exerce sua atividade sobre as estruturas teciduais.

Via de exposição: em toxicologia, são de maior importância as vias oral, dérmica e inalatória.

Suscetibilidade individual: espécie, raça, idade, peso corporal, características genéticas, prenhez, estado nutricional, são algumas variáveis que influenciam a toxicidade. Os gatos, por exemplo, têm maior dificuldade em eliminar substâncias químicas que precisam conjugar-se com o ácido glicurônico, em função da deficiência de uma enzima hepática, aumentando o risco de intoxicação.

Índice terapêutico é a relação entre a dose do medicamento que produz efeito tóxico e a dose necessária para o efeito terapêutico.

Interação medicamentosa quando na administração de dois ou mais medicamentos, estes interagem entre si. A interação pode ocorrer quando um fármaco estimula ou inibe determinadas enzimas importantes na metabolização de outro fármaco. Outra possibilidade é a competição por determinados sítios de ação.

Superdosagem evidencia-se em todo e qualquer paciente submetido a grandes doses de medicamentos, ou seja, quando ultrapassa o limite de tolerância ao medicamento, em tempo de tratamento curto ou longo (efeito cumulativo).

Intolerância são os quadros de toxicidade evidenciados em doses habitualmente não tóxicas para o paciente tratado.

Idiossincrasia ocorre com a manifestação de um quadro antagônico àquele da ação farmacológica

1) Fase de Exposição:

É a fase em que o organismo entra em contato com o toxicante. Nesta fase devem ser considerados a dose ou a concentração do xenobiótico, a via de introdução, a frequência ou a duração da exposição, as propriedades físico-químicas das substâncias, assim como a susceptibilidade individual. Todos estes fatores condicionam a disponibilidade química do xenobiótico, ou seja, a fração do mesmo disponível para absorção.

2) Fase Toxicocinética:

Inclui todos os processos envolvidos na relação entre a absorção e a concentração do agente tóxico nos diferentes tecidos do organismo, através dos deslocamentos da substância no organismo. Participam desta fase a absorção, distribuição, armazenamento, biotransformação e os processos de excreção das substâncias químicas. As propriedades físico-químicas dos toxicantes determinam o grau de acesso aos órgãos-alvo, assim como a velocidade de sua eliminação do organismo. O balanço deste movimento é que condiciona a biodisponibilidade da substância.

• Absorção: passagem de uma substância a partir do local de contato para a circulação sanguínea (biodisponibilidade). As principais vias de absorção são oral, dérmica e inalatória.

• Distribuição: transferência reversível do agente tóxico da circulação geral para os diferentes tecidos que constituem o organismo

• Biotransformação: transformação química de substâncias, sejam elas medicamentos ou agentes tóxicos, dentro do organismo vivo, visando favorecer a sua eliminação.

• Excreção: processo pelo qual uma substância é eliminada do organismo.

3) Fase Toxicodinâmica:

Compreende a interação entre as moléculas do toxicante e os sítios de ação, específicos ou não, dos órgãos e, consequentemente, o aparecimento de desequilíbrio homeostático. Envolve os mecanismos de ação tóxica exercida por substâncias químicas sobre o sistema biológico, sob o ponto de vista bioquímico e molecular.

4) Fase Clínica:

É a fase em que há evidências de sinais ou sintomas, ou ainda alterações patológicas detectadas mediante provas diagnósticas, caracterizando os efeitos nocivos provocados pela interação do toxicante com o organismo.

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O diagnóstico exato de uma intoxicação com a determinação da causa do problema (exposição ao agente tóxico) permite fazer a prevenção e iniciar o tratamento específico, que possibilita salvar a vida, evitar complicações e acelerar a recuperação. Quando o diagnóstico não é feito, a intervenção do médico veterinário é limitada à aplicação de medidas terapêuticas sintomáticas e de manutenção. O diagnóstico da intoxicação ainda é um grande desafio para o profissional, pois a resposta à exposição a um agente tóxico é individual. Dessa maneira, o médico veterinário pode observar manifestações variadas em diferentes pacientes expostos ao mesmo agente tóxico.

A conduta adequada para o diagnóstico da intoxicação é semelhante àquela empregada para diagnosticar qualquer outra enfermidade, isto é, usando-se o processo de eliminação. O diagnóstico das intoxicações é obtido utilizando-se informações provenientes dos seguintes critérios:

• História (anamnese);

A anamnese dos casos de intoxicação deve ser criteriosa, de forma a obter todas as informações relevantes.

• Avaliação clínica (exame físico e exames complementares)

Na maioria das vezes, e nos casos graves o paciente deve ser tratado, empiricamente, antes de qualquer resultado de exame. Muitas vezes não são evidenciadas alterações patognomônicas de uma determinada toxicose e, ainda, os sinais produzidos numa mesma espécie não são constantes, variando consideravelmente em cada indivíduo.

• Achados post mortem (alterações anatomopatológicas)

Nos casos de intoxicação fatal, a necropsia é importante para a conclusão do diagnóstico, pois além da descrição de todas as lesões macroscópicas, há a possibilidade da coleta de diferentes tecidos para o exame histopatológico e a análise toxicológica.

• Exame toxicológico (análise química)

Este exame não deve ser encarado como fundamental para o diagnóstico da intoxicação, pois tem suas limitações, sendo as principais delas a impossibilidade de se ter métodos analíticos para a identificação de todas as substâncias químicas capazes de produzir efeitos tóxicos, a quantidade da amostra biológica, bem como laboratórios equipados e pessoal treinado para a interpretação dos resultados obtidos. No caso em que o exame toxicológico for solicitado, o médico veterinário deverá apontar sua hipótese diagnóstica.

• Ensaios com animais

O ensaio com animais é pouco utilizado na prática clínica, embora em alguns casos seja muito valioso para auxiliar no diagnóstico da intoxicação, principalmente no caso de toxinas vegetais, bacterianas ou fúngicas presentes no alimento. É realizado administrando-se o agente tóxico suspeito a um animal ou a um pequeno grupo de animais, de preferência da mesma espécie do animal suspeito de intoxicação.

Na conduta de urgência, propõem-se os seguintes passos:

• Instituição de uma terapia de emergência para a manutenção da vida.

• Determinação do diagnóstico clínico para que se possa realizar uma terapia racional.

• Emprego de medicamentos (antídotos, se houver) e recursos adequados.

• Determinação da fonte de exposição ao agente tóxico para determinação de medidas de prevenção, instruindo o proprietário sobre os riscos da exposição ao agente tóxico e as formas de evitar exposições futuras.

O animal deve ser encaminhado ao atendimento veterinário e o proprietário deve ser instruído a levar o produto ou os materiais suspeitos.

A preocupação mais importante frente ao atendimento do animal intoxicado é a manutenção das funções vitais: respiração e atividade cardiovascular. Uma vez obtida a estabilização dos sinais vitais, pode-se dar andamento às medidas terapêuticas subsequentes.

As medidas de descontaminação têm por objetivo reduzir a taxa de absorção do agente tóxico antes da chegada na corrente sanguínea. Uma importante medida no tratamento das intoxicações.

As principais vias de absorção de agentes tóxicos são a via oral, cutânea e respiratória. A partir do momento e que o animal esteve exposto ao agente tóxico, as medidas para prevenir a absorção podem favorecer o tratamento. As medidas de descontaminação devem ter em consideração a via de exposição.

Lavagem gástrica: realizada quando não há indicação de indução de êmese. A lavagem gástrica deve ser realizada até, no máximo, 1 a 2 horas após a ingestão do agente tóxico. A remoção do conteúdo gástrico ocorre de forma rápida e por meio de uma sonda esofágica, não expondo novamente as mucosas ao agente tóxico e permitindo a administração de carvão ativado (1 a 5 g/kg). O animal deve estar com sonda endotraqueal de maneira a evitar a ocorrência de falsa via. Apresenta como desvantagens a necessidade de anestesia geral para a realização desse procedimento e o risco de ocorrência de traumatismo no esôfago (perfuração) e estômago.

Transformação do agente tóxico em uma forma não absorvível: esta conduta objetiva o impedimento da absorção do agente tóxico que não pode ser eliminado fisicamente do trato digestivo. O processo mais empregado para esta finalidade é a adsorção onde ocorre a captação física das moléculas do agente tóxico, que, aderidas ao adsorvente não são absorvidas pela mucosa do trato digestivo, sendo eliminadas do organismo. O adsorvente disponível mais eficaz contra uma ampla variedade de agentes tóxicos é o carvão ativado.

Uso de catárticos: os catárticos têm absorção limitada e exercem força osmótica na luz intestinal, causando a retenção de líquidos dentro do trato intestinal. Os laxantes salinos ou a base de óleo mineral aumentam o trânsito intestinal e a eliminação do agente tóxico. Os laxantes a base de óleo vegetal devem ser evitados pois podem facilitar a absorção de tóxicos lipossolúveis.

Eliminação direta do agente tóxico: uso de procedimento cirúrgico (gastrotomia ou enterotomia) para eliminação do agente tóxico não absorvido. As situações que exigem o uso de cirurgias para a remoção de agentes tóxicos do trato gastrintestinal são raras. Nestes casos a endoscopia pode ser uma alternativa mais segura.

Podemos considerar que toda substância química pode ser um agente tóxico, dependendo das condições de exposição (dose, concentração, duração e frequência de exposição, via de exposição, propriedades físico-químicas e suscetibilidade individual). Portanto, é necessário conhecer o tipo de efeito tóxico que uma substância pode produzir e estabelecer as condições de uso seguro desta substância para não causar dano ao meio ambiente e à saúde dos animais e de outros seres vivos.

Neste contexto, os ensaios de toxicidade auxiliam na tomada de decisão sobre a segurança de uso de novos produtos, obtidos a partir da síntese de novas moléculas, sejam eles medicamentos, defensivos agropecuários, conservantes ou germicidas de água ou alimentos, etc.

As substâncias químicas produzidas pelas indústrias farmacêuticas são submetidas a ensaios de toxicidade após a triagem farmacológica geral. Os ensaios de toxicidade devem ser realizados para cada nova substância a ser utilizada. Os ensaios de toxicidade são úteis para caracterizar que tipo de efeito tóxico uma substância produz, não sendo planejados para demonstrar que a exposição à substância é segura. Sendo assim, esses ensaios são aplicados em animais de laboratório e sob condições previamente estabelecidas, visando determinar os possíveis efeitos da substância, em última análise, em seres humanos expostos a ela.

Os testes de mutagenicidade são realizados in vitro e in vivo.

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A Importância da Genética Ecotoxicológica

A área de investigação sobre a interação entre substâncias que interferem no aparato genético das células denomina-se toxicologia genética. Com os avanços trazidos pelo uso de ferramentas de biologia molecular, essa área vem crescendo extraordinariamente. Ela ocupa um amplo campo de investigação e aplicação na avaliação do risco de mutagenicidade e carcinogenicidade de substâncias naturais ou produtos industrializados. Atualmente, é impossível registrar um novo medicamento ou aditivo alimentar sem a comprovação de estudos relativos ao potencial mutagênico ou carcinogênico das substâncias. A Drosophila melanogaster é utilizada em um ensaio conhecido como Teste para Detecção de Mutação e Recombinação em Células Somáticas (SMART) para avaliar atividade genotóxica.

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Uso de Animais em Ensaios de Toxicidade

Ainda não existe uma legislação que efetivamente regule a criação e o uso de animais para a pesquisa e o ensino em âmbito nacional. Contudo, há recomendações embasadas em legislações internacionais e princípios éticos que norteiam a conduta no uso de animais. Uma delas é a criação de comissões de ética (Comissão de Ética no Uso de Animais) dentro das instituições que fazem uso de animais em experimentos, estabelecendo diretrizes para o uso destes, além de avaliar e aprovar os protocolos destes ensaios. Os protocolos devem conter informações como a espécie e o número de animais que serão utilizados, a justificativa e a descrição dos procedimentos empregados nos experimentos.

Além disso, diversos ensaios alternativos são propostos no sentido de diminuir o número de animais utilizados na experimentação. O princípio fundamental é baseado no conceito dos 3 R’s (Refine, Reduction e Replacement). A origem do conceito dos 3R’s foi proposta em 1954 por Charles Hume, em um projeto iniciado pela Federação das Universidades para o Bem estar Animal (Universities Federation for Animal Welfare - UFAW) no Reino Unido.

Este projeto resultou na publicação do livro "Os Princípios das Técnicas Experimentais Humanas" (“The Principle of Humane Experimental Technique”) em 1959, por Willian Russell e Rex Burch (com edição especial em 1992 - Foreword to Special Edition).

Este conceito proposto envolve o refinamento, a redução e a substituição racional dos animais, minimizando assim, o seu uso e sofrimento, sem comprometer a qualidade do trabalho científico realizado.

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Redução, refinamento e substituição do uso de animais em estudos toxicológicos uma abordagem atual

São considerados métodos alternativos todos aqueles que se propunham a reduzir (Reduction) o número de animais necessários para se executar determinado experimento, diminuir o sofrimento animal através do melhor treinamento de pessoal e refinamento (Refinement) da técnica e por fim sempre que possível, a completa substituição (Replacement) do uso de animais por outros métodos.

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Métodos Alternativos de Experimentação Animal

Muitas substâncias químicas são liberadas no ambiente. Estas substâncias podem ser potencialmente tóxicas, isoladamente ou em combinação com outros agentes químicos. A industrialização e o crescimento populacional contribuiram para aumentar a poluição e causar efeitos prejudiciais na população humana e animal. Ecotoxicidade é o termo utilizado para referir-se aos efeitos tóxicos provocados por uma substância química no ecossistema e seus componentes.

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A Toxicologia Ambiental é a área da Toxicologia em que se estudam os efeitos nocivos causados pela interação de agentes químicos contaminantes do ambiente – água, solo, ar – com os organismos humanos. O Monitoramento Ambiental é realizado com intuito de antever danos ambientais durante o funcionamento de determinada unidade industrial ou obra civil e até mesmo durante sua construção.

Ecossistema: refere-se ao relacionamento da comunidade (fator biótico) com os diversos fatores do meio (fatores abióticos).

Poluente: também chamado de contaminante ou contaminante ambiental. Preferido sempre que tratar de substâncias químicas que prejudicam o meio ambiente em quaisquer dos seus componentes e que sejam, ao menos em parte, resultado de uma emissão antrópica da atividade industrial e agropecuária.

Emissão: lançamento antrópico de substâncias químicas de natureza sólida, líquida ou gasosa. É necessário referir-se ao estado físico da substância.

Efluente: qualquer emissão de origem exclusivamente líquida.

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A bioacumulação pode levar à biomagnificação, ou seja, ao processo pelo qual uma substância é absorvida por um organismo e, por intermédio da cadeia alimentar, vai se acumulando em concentrações cada vez maiores nos indivíduos nos níveis tróficos superiores.

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A Toxicologia Ocupacional dedica-se ao estudo dos efeitos nocivos produzidos pela interação dos agentes químicos provenientes do ambiente de trabalho com os indivíduos a eles expostos. O objetivo da toxicologia Ocupacional é a prevenção de alterações da saúde dos trabalhadores expostos a fatores de risco diversos. No Brasil, na ausência de instrumentos legais específicos para a atividade de veterinária, seguem-se as normas gerais, como é o caso das Normas Regulamentadoras (NR).

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A exposição às substâncias químicas no ambiente de trabalho pode provocar um efeito tóxico com potencial de desenvolver alterações no estado de saúde das pessoas que trabalham em tal ambiente. Os efeitos tóxicos podem variar desde os considerados leves, como a irritação dos olhos, até respostas mais sérias, como o dano hepático ou renal. A prevenção da intoxicação normalmente é realizada por monitorizações do ambiente de trabalho e trabalhador.

Os riscos no ambiente laboral podem ser classificados em cinco tipos, de acordo com a

PORTARIA Nº 3.214, DE 08 DE JUNHO DE 1978, do Ministério do Trabalho do Brasil.

NR 05 - Comissão Interna de Prevenção de Acidentes

NR 06 - Equipamentos de Proteção Individual

NR 07 - Programa de Controle Médico de Saúde Ocupacional

Importante salientar que os aspectos referentes à qualificação profissional são de extrema importância quando se trata de segurança e higiene no trabalho. O conhecimento adquirido pelos trabalhadores ao longo de sua vida acadêmica e profissional é fundamental na identificação de fatores de risco, bem como no reconhecimento de suas fontes e efeitos. O cumprimento de normas sanitárias já existentes são medidas importantes para melhorar as condições de trabalho e biossegurança.