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Objetivo principal
Desarrollar y validar una terapia basada en T. gondii modificado para tratar la enfermedad de Lafora, una epilepsia neurodegenerativa ultra-rara y mortal causada por mutaciones en los genes EPM2A o EPM2B (que codifican laforina y malina).
Esta enfermedad provoca mioclonías, deterioro neurológico rápido y la formación de cuerpos de Lafora, con una esperanza de vida muy limitada tras el inicio de los síntomas.
Metodología
Creación de cepas de T. gondii que secretan laforina funcional de forma continua, fusionándola con proteínas efectoras del parásito.
Caracterización in vitro.
Validación en organoides cerebrales humanos.
Estudios in vivo en modelos murinos y prueba de concepto final en un modelo preclínico de enfermedad de Lafora (ratones EPM2A -/-).
Impacto esperado
El éxito de este proyecto supondría un avance disruptivo: una terapia de dosis única, no invasiva y de producción continua de proteínas terapéuticas directamente en el sistema nervioso central.
Esta tecnología tiene potencial para aplicarse no solo en la enfermedad de Lafora, sino también en otras enfermedades neurológicas genéticas hasta la fecha incurables.
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La Enfermedad de Lafora (LD)
La Enfermedad de Lafora (OMIM 254780; ORPHA501) es una forma rara y grave de epilepsia mioclónica progresiva.
Se manifiesta típicamente durante la adolescencia temprana y se caracteriza por una evolución rápida y devastadora.
Perfil Clínico y Progresión
La enfermedad suele debutar con crisis tónico-clónicas generalizadas, acompañadas de un declive cognitivo progresivo y disfunción motora. Lamentablemente, la LD es fatal; el fallecimiento suele ocurrir entre los 5 y 15 años tras la aparición de los síntomas.
Fisiopatología
Es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva causada por mutaciones de pérdida de función en uno de los siguientes genes:
EPM2A: Codifica la fosfatasa laforina.
EPM2B: Codifica la ligasa de ubiquitina E3 malina.
Estas dos proteínas forman un complejo funcional que regula procesos celulares críticos como el metabolismo del glucógeno, la autofagia y la respuesta antioxidante. Cuando este complejo falla, se produce una acumulación citoplasmática masiva de cuerpos de Lafora.
¿Qué son los cuerpos de Lafora?
Son depósitos insolubles de glucógeno mal estructurado (hiperfosforilado y poco ramificado) que se acumulan en todas las células, principalmente en las del cerebro, hígado, corazón y músculos, provocando la neurodegeneración característica.
Sección histológica teñida con ácido periódic de Schiff (PAS) en la que se aprecian conductos de glándulas sudoríparas con inclusiones intracitoplasmáticas o cuerpos de Lafora marcados por flechas (Fuente: Dermatopathologie Friedrichshafen)
Tratamiento actual
En la actualidad, no existe una terapia específica para la Enfermedad de Lafora. El tratamiento se limita al uso de fármacos antiepilépticos para intentar controlar las crisis, aunque con el tiempo los pacientes suelen volverse refractarios a estos medicamentos.
Terapia génica y nuevos horizontes
Se ha demostrado el potencial de la terapia génica utilizando vectores virales para introducir el gen hEPM2A en modelos de ratón. Los resultados fueron prometedores:
Reducción significativa de la formación de cuerpos de Lafora.
Mejoría de los signos neurológicos clave.
El desafío de la entrega en el Sistema Nervioso Central
A pesar de estos avances, el sistema nervioso central (SNC) es un entorno complejo y difícil de alcanzar de manera eficiente. Por ello el reto actual reside en desarrollar herramientas novedosas que logren penetrar las células para restaurar su funcionalidad.
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