비알코올성 지방간질환 (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)은 과도한 영양 섭취 및 운동 부족 등에 기인한 세포의 에너지 소비 기능의 감소에 따라 간 조직 내 지질이 과도하게 축적되면서 발병되는 대표적인 만성 대사질환이다.

간세포 내 축적되는 지질의 양이 증가함에 따라 나타나는 단순 지방간은 생활 습관의 교정만으로도 쉽게 개선될 수 있지만, 만성적인 대사적 스트레스는 과도한 염증 반응 및 세포사멸을 수반하게 되고 이는 지방간염 뿐 아니라 더 나아가 비가역적인 간섬유화/간경변증을 거쳐 간암으로 발전될 수 있다.

특히 NAFLD의 경우 인슐린 저항성, 당뇨, 비만, 심혈관계 질환 등 다양한 대사질환의 발병 위험도를 크게 증가시킨다는 보고가 잘 알려져 있으며, 이는 비알코올성지방간질환이 전신 대사 장애와 밀접한 상관 관계를 나타냄을 시사한다. 

본 연구실에서는 NAFLD의 중증이행에 관여하는 핵심분자 신호조절회로를 규명하고, 간과 골격근을 중심으로 inter-organ communication을 기반으로 한 새로운 대사질환 치료타겟을 규명하여 여러 장기에서의 대사장애를 동시에 치료할 수 있는 새로운 개념의 대사질환 극복 전략을 제시하고자 한다.

Overproduction of inter-α-trypsin inhibitor heavy chain 1 after loss of Gα13 in liver exacerbates systemic insulin resistance in mice.

- Science Translational Medicine (2019) 11(513):eann4735.

Gα12 ablation exacerbates liver steatosis and obesity by suppressing USP22/SIRT1-regulated mitochondrial respiration.

- Journal of Clinical Investigation (2018) 128(12):5587-5602.

운동은 신체의 자세유지 및 움직임을 관장하는 골격근에 의해 수행되는 물리적 자극으로서 최근 운동을 통해 구현되는 다양한 대사 측면의 이로운 효과를 매개할 수 있는 타겟분자의 발굴 및 효능 연구가 매우 각광을 받고 있다. 특히 비알코올성지방간질환을 포함하여 현재까지 승인받은 치료제가 없는 다양한 대사성 질환의 극복을 위한 가장 안전하고 효과가 뚜렷한 치료 옵션으로서 운동의 대사적 효능이 주목받고 있다.

운동모방제 (exercise mimetics)는 신체 운동의 유익한 효과를 강화하거나 모방하는데 초점을 맞춘 새로운 치료방식으로 각종 대사성 질환, 신경계 질환, 암 등의 치료에 큰 도움을 줄 수 있을 것으로 기대되고 있다.  특히 비알코올성지방간질환 환자에게 유산소 (aerobic) 및 무산소 (resistance) 운동을 적용시켰을 때 유의미한 개선 효과를 얻을 수 있다. 이러한 exercise mimetic은 특히 고강도 또는 지속적 운동이 어려운 노인 인구나 수술 환자들에게 적용할 경우 다양한 질환의 예방 및 치료효과를 극대화시킬 수 있는 큰 잠재력을 갖고 있다.

본 연구실에서는 다양한 유형 및 강도의 운동 자극이 신체의 대사기능 및 질환발생에 미치는 효과를 구현하는 새로운 조절인자를 장기 간 상호작용 (Inter-organ communication)에 기반하여 새롭게 규명하고 이를 다양한 대사질환 모델에서 그 유효성을 검증하고자 한다. 이를 통해 새로운 치료 타겟으로서 다양한 대사질환의 예방 및 치료에 적용할 수 있는 가능성을 제시하고자 한다. 더 나아가 이들 타겟분자를 제어할 수 있는 새로운 후보약물을 발굴하고 유효성을 평가하고자 한다.

노화 (senescence)는 점진적이고 비가역적인 병태생리학적 과정으로 생물학적 연령이 증가함에 따라 조직 및 세포 기능의 감소가 수반되며 이에 따라 대사성 질환, 퇴행성 신경질환, 심혈관 질환 등을 포함한 다양한 노화 관련 질병의 발생 위험도를 크게 증가시킨다. 

특히 NAFLD를 포함한 다양한 만성 대사질환의 경우 장기를 구성하는 전체 세포 중 노화된 세포의 비율이 증가하는 것과 깊은 연관성이 있으며 노화로 인해 퇴화된 세포를 제거 또는 기능을 개선시켰을 때 해당 대사 질환의 회복 및 예후가 현저히 개선된다는 보고가 잘 알려져 있다.  따라서 세포 및 조직 수준에서 노화가 유발되는 세포 내 신호 회로의 변화를 심층 분석하고 노화 과정을 효과적으로 제어할 수 있는 분자 타겟의 발굴 및 응용이 매우 중요하다.

본 연구실에서는 세포 수준에서 발생하는 노화과정에서 변질되는 신호 회로를 심층적으로 분석하고 이를 효과적으로 제어할 수 있는 신규 분자타겟을 규명하고 그 유효성을 세포 및 실험동물 모델을 활용하여 평가하고자 한다. 더 나아가 이들 노화 제어 분자타겟을 조절할 수 있는 후보 약물을 스크리닝하고 그 작용기전을 검증하고자 한다. 기존의 비가역적 퇴화과정으로 인식되던 노화를 가역적으로 되돌릴 수 있는 치료전략을 제안하고자 한다.