Cytochrome P450s (CYP450s) are enzymes involved in the metabolism of a variety of endogenous and exogenous chemicals. We examined the genetic variation and species-specific characteristics of CYP450 genes within the context of gene expression, molecular evolution and polymorphisms. In addition, we sought to understand the evolution of CYP450 gene family and how such knowledge could be applied to evolutionary medicine. High levels of CYP450 diversity are required to ensure the high substrate variety of CYP450 gene products in the body. Species-specificity with respect to environment and diet largely is considered to influence the types of chemicals an organism can metabolize. Reflecting the species-specificity for the metabolized chemicals, it is presumed that there is a high level of species-specificity for the CYP450 diversity. Consequently, mechanisms such as species-specific gene duplication, pseudogenization, or gene expression are all expected to contribute towards the high CYP450 diversity. The CYP450 gene superfamily in modern humans essentially consists of 57 functional genes and 58 pseudogenes. While CYP450s require high levels of diversity to increase substrate specificity, approximately half of the CYP450 genes in the human genome have lost their function, indicating how rapid the evolution of CYP450s is and how high is the species-specificity in the gene organization. Some genes in the CYP450 superfamily, such asCYP2D6, are highly polymorphic. This polymorphism can generally be divided into two types based on whether the observed variability is due to point mutations or due to mutations affecting changes in gene copy. In humans, approximately half of the metabolic pathways related to CYP450s are generally associated with the metabolism of commonly used drugs, which has meant that considerable data exists regarding CYP450 polymorphisms. However, since human CYP450 genes have only become associated with drug metabolism relatively recently in human evolutionary history, their substrates must have been derived from non-drug substances in the past. If this assumption is true, then the origin of polymorphisms/variability in CYP450 and the mechanisms associated with the retention of the substrate specificity need to be examined in greater detail. We therefore attempted to elucidate the origin and evolution of polymorphisms and species-specific characteristics of CYP450 at the genetic level.
生体内外由来の様々な化学物質の代謝に関与するチトクロームP450分子の多様性と種特異性をその遺伝子発現、 分子進化そして多型の三つの観点から解明し、進化医学の視点からチトクロームP450システム進化の理解を目指しています。
チトクロームP450は生体で代謝される様々な化学物質に対応するためにその基質特異性には高度の多様性が必要となります。 生物がどのような化学物質の代謝に関わるかは、生物の生息環境や食生活など、生物の種特異性が大きく影響すると考えられます。 代謝する化学物質の種特異性を反映して、チトクロームP450の多様性にも高い種特異性が存在すると予測され、多様性の構築には種特異的な 遺伝子重複や偽遺伝子化、あるいは遺伝子発現が関連すると期待されます。現在ヒトP450遺伝子群は57の機能遺伝子と58の 偽遺伝子（うち4遺伝子はヒト特異的）から構成されています。多様性が必要とされている一方で、ゲノムに保有している 遺伝子のおよそ半数が偽遺伝子となっていることも、チトクロームP450の進化が早いこと、種特異性が高いことを示しています。 また、チトクロームP450遺伝子群の中には、CYP2D6などヒト集団で多型が存在するものも多くあります。この多型は、塩基配列の 点突然変異による多型と、遺伝子のコピー数の変異による多型との2種類が存在しています。ヒトにおいてはチトクロームP450が 関与する代謝のおよそ半数は薬物の代謝と大きく関わっているため、多型についてのデータが多く蓄積されるようになってきました。 しかし、ヒトの進化の過程でP450が薬物の代謝に関連るようになったのは極めて最近のことであり、その基質は本来薬物以外の 物質であったに違いありません。そうだとすれば、P450の多型はいつ生まれその基質特異性はどのように維持されてきたのでしょうか？ P450の多型と基質特異性の起源と進化について遺伝子レベルでの解明を目指します。