漫談氣喘與新開發療法的機制

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長庚大學微生物及免疫學科 郭敏玲副教授

近年來氣喘病的盛行率與日遽增，是目前兒科最常見的慢性病之一。在台灣，大約有19％的兒童曾出現氣喘相關症狀，其主要症狀包括咳嗽、胸悶、喘鳴、呼吸困難，甚至休克致死等。通常家長在接獲醫師告知家中有氣喘兒時，總是憂心忡忡，帶著小朋友到各醫療院所看診，或求助昂貴的保健食品與偏方，因而造成了家庭、社會與國家嚴重的負擔。每年台灣地區花費在氣喘病的醫藥費用超過15億；若加上檢查費用與父母照顧住院氣喘病童，還有改善居家環境的種種間接費用，則每年約耗費50億元以上。反觀，因有這麼龐大的族群受到影響，國外各大藥廠也自然對開發氣喘新藥有莫大的興趣；加上氣喘在已開發國家中的高盛行率，因此各國政府都投入相當大的經費，加強各相關基礎研究。經過多年的研究，科學家們逐漸對氣喘的致病機制有一些瞭解，並衍生出一些治療方式的新想法。

在致病機制方面，過敏原屬於小分子蛋白質，也常帶有一些水解酵素的活性，在經過吸入、食入或接觸等方式進入人體之後，會啟動相對的免疫反應。其中過度活化的第二型 T 輔助細胞便被認為是重要的角色，這一類T細胞會分泌 IL-4、IL-5、IL-13 等細胞激素，進而使體內 IgE 濃度升高、活化肥胖細胞，釋放出發炎物質，增高血管通透性與引發呼吸道平滑肌收縮，造成氣管狹小、呼吸困難等臨床症狀。若反覆發作，則肺部組織會因發炎、修復，逐漸形成不可逆的纖維化病變，嚴重影響肺部的功能。基於此，在治療的藥物上，除了針對發炎物質的作用之外，研究人員通常往如何調控第二型T輔助細胞的活性發展為新治療方式。

目前臨床上的氣喘用藥，大致可分為氣管擴張劑與抗發炎藥物兩大類，分別作用在擴張已收縮的支氣管平滑肌與減輕氣管的發炎。在氣管擴張劑方面則包含茶鹼 (Theophylline) 與乙型交感神經興奮劑 (β2 agonist) 等，而抗發炎藥物則包括抗組織胺、類固醇類藥物，與白三烯素 (Leukotriene) 受體拮抗劑等。但這一些藥物的使用均具有一定程度的副作用。例如常用速效乙型交感神經興奮劑 (β2 agonist)，雖然可減輕症狀，但可能導致較嚴重的肺部纖維化現象、加重氣喘病並增加死亡率；而國人對長期、大量使用口服類固醇所造成的月亮臉、骨質疏鬆與抵抗力差等副作用，更是有過度的畏懼，於是新治療方式的開發便日趨重要。

抗 IgE單株抗體 (anti-IgE MoAb, Omalizumb) 是近年剛被美國食品與藥物檢驗局通過上市的治療氣喘新藥物之一，其主要的功能在於阻斷 IgE 結合於肥胖細胞或嗜伊紅性白血球表面高親合力的 IgE 受體 (FceRI) 結合，進而防止細胞的活化與發炎物質釋放。目前已顯示，可以減緩過敏性鼻炎與降低氣喘病人的類固醇使用量。但因為剛剛在全世界各地引進使用，至今尚無法確定此藥物的長期效果與副作用。其他相關單株抗體藥物，如抗 IL-4、IL-5 與 IL-13 或其受體等，雖在動物實驗中認為有效，但在人體初步的臨床試驗階段，效果有限。另外，應用水溶性細胞激素抗體 (soluble cytokine receptors) 或是變異性細胞激素重組蛋白 (recombinant mutant cytokines) 等；還有控制免疫細胞遷移至肺部組織的anti-a4b1-integrin或趨化素與其受體 (如 CCL17/CCL22-CCR4) 等。無不是期望可抑制第二型T輔助細胞或是免疫細胞的活性，來達成控制氣喘等過敏疾病。只是這一些依據免疫調控理論分子所衍生出來的新藥物，雖常在動物模式中達到顯著效果，卻常在大規模臨床試驗中遭受挫折，加上這一類蛋白質藥物也都因為生產過程與強調專一性的前提下，所費不貲，可能會限制它們在臨床上的應用性。

DNA 疫苗是另一個希望藉者調控免疫反應來控制氣喘發病的方式，其主要原理是藉著疫苗DNA，尤其是帶有 CpG 片段的部分，進入到人體或動物體，可以刺激受試者第一型 T 輔助細胞的活性，再透過其分泌出的細胞激素，可以抑制氣喘病人體內過渡活化的第二型 T 輔助細胞活性。這一類物質一開始是採用肌肉注射方式，後來科學家嚐試透過舌下黏膜組織，也試著包裹於酵母菌或減毒細菌中，再口服的方式給予，此研究已發表於文獻，且大都可達到預期效果；但大都還停留在動物模式階段，到目前為止只有花粉口服錠劑已上市。此外，其還有是否會因刺激太多第一型T輔助細胞的活性，導致產生自體免疫疾病的疑慮，仍是研究者與藥廠需要面臨的課題。

過敏原免疫療法 (allergen-specific immunotherapy) 的治療方式其實已經施用超過100年的歷史，目前也是健保給付的氣喘治療方式。其原理是在已確定引起病人氣喘過敏原之後，將純化過敏原蛋白質以逐漸增量的皮下注射方式，在經過約2年的療程後，病人體內的原來過度活化的第二型T輔助細胞，轉為對過敏原有特異性第一型T輔助細胞反應。這個方法雖然費時，但也的確幫助了不少氣喘病人；只是在施打的時候，有少數人 會引發過敏性休克 (anaphylaxis)，有其危險性。針對這一點，研究人員試圖找出特別會引起過敏性休克的蛋白質片段，加以改造製造出低過敏性的異型物 (hypoallergic isoforms)。另外，分析出過敏原蛋白質中可以導致 T 細胞不反應性 (anergy) 或耐受性 (tolerance) 的胜肽片段 (peptides)，由於其長度不足以引發 IgE 訊號傳遞系統的下游反應，但足以調控第二型T輔助細胞的反應。以上這一些改善措施，均是希望可以維持過敏原免疫療法中的免疫調控功能，但降低過敏性休克的風險。

目前已有的各種療法，其實已經可以判定氣喘病人的發作頻率與嚴重度控制在一定的範圍，也提高了病人的生活品質。只是病人常不瞭解在無症狀期間持續用藥的重要性，常自行停藥或忽略環境的控制。當然，醫護人員對病人與家屬的解說與教育，也是病人是否可以好好配合的關鍵因素。至於以上所提各種新療法的開發，均朝著可以提供更具有專一性，且著重於調控過度免疫反應的發生，而非暫時性壓抑發作的發炎反應的方向來發展。另外，對於氣喘病相關的遺傳因子，還有與病毒感染之間的免疫反應等，也都是科學家目前注重研究課題。希望可以在對氣喘致病機制被更詳細研究之後，人類對氣喘這個盛行率不斷竄升的疾病，在診斷、預防與治療方面，都可以有顯著的進展。