En el siglo XVI, la Monarquía Hispánica se convirtió en la primera potencia europea. Carlos I reinó entre los años 1516 y 1556 y su hijo, Felipe II, ocupó el trono entre 1556 y 1598. Ambos pertenecen a la dinastía de los Austrias o Habsburgo, y se les conoce como Austrias Mayores.
A la muerte de Isabel la Católica en 1504, heredó el trono de Castilla su hija Juana, casada con Felipe de Austria, duque de Borgoña e hijo del emperador Maximiliano de Austria. Felipe murió repentinamente y Juana fue apartada del gobierno por una supuesta enfermedad mental. Su hijo mayor, Carlos, se convirtió en heredero de un inmenso patrimonio, que administraron hasta su llegada a España su abuelo, Fernando el Católico, y el cardenal Cisneros.
El patrimonio heredado por Carlos de Habsburgo era el siguiente:
De Isabel I (su abuela materna): Castilla, Navarra, los territorios americanos y las ciudades del Norte de África.
De Fernando II (su abuelo materno): la Corona de Aragón y sus posesiones en Italia (Nápoles, Sicilia y Cerdeña).
De Felipe de Austria (su padre): los Países Bajos y el Franco Condado.
De Maximiliano de Habsburgo (su abuelo paterno): Austria y el derecho a ser propuesto emperador del Sacro Imperio.
Carlos, nacido y criado en Flandes, llegó a Castilla en 1517, sin ni siquiera hablar castellano, lo que disgustó a una parte de la nobleza que le veía como un extranjero. Además, colocó en puestos de gobierno a consejeros flamencos, apartando de los mismos a los castellanos. En 1519, su abuelo Maximiliano murió y Carlos presionó a las Cortes castellanas para que le concedieran el dinero necesario para pagar su elección como emperador del Sacro Imperio. En 1520 partió hacia Alemania, donde fue elegido emperador con el nombre de Carlos V.
Tras la marcha del rey, estalló en Castilla la revuelta de las Comunidades (1520), una sublevación de la baja nobleza y los burgueses de algunas ciudades. Los rebeldes exigían que el dinero castellano se emplease en atender las necesidades del reino, mayor participación de los castellanos en el gobierno y que el rey estableciera su residencia en Castilla.
Los representantes del rey y la alta nobleza vencieron a los comuneros en la Batalla de Villalar (1521) y sus principales dirigentes –Padilla, Bravo y Maldonado-fueron ejecutados.
Simultáneamente, en Valencia y Mallorca se produjo otra sublevación de burgueses y campesinos en contra de la nobleza, denominada revuelta de las Germanías. El rey apoyó a la nobleza y la sublevación fue reprimida. Como consecuencia de estas sublevaciones, el poder del monarca quedó muy fortalecido.
Tres objetivos principales marcaron la política exterior del Imperio español en el siglo XVI: conservar todos sus territorios, afianzar la hegemonía española en Europa y defender el catolicismo. Estos fueron el origen de gran parte de las guerras que Carlos I y Felipe II mantuvieron con otras potencias.
Contra Francia: este país fue el principal enemigo de la Monarquía Hispánica durante el siglo XVI. El reino de Francia había quedado rodeado por las posesiones de Carlos V. Por eso su rey, Francisco I, sostuvo varias guerras contra el emperador. Los enfrentamientos empezaron cuando el soberano francés ocupó Milán, lo que dio lugar a la Batalla de Pavía (1525), en la que vencieron los tercios españoles. Carlos incorporó el Milanesado (Norte de Italia) a la Monarquía Hispánica. En las siguientes guerras Francisco I estableció alianzas (con el papa, los estados italianos, el Imperio turco y los príncipes protestantes alemanes) para debilitar al emperador.
Contra el Imperio turco: el sultán Solimán el Magnífico emprendió una fase de expansión, trató de ocupar algunos territorios en Alemania y en 1529 asedió Viena, aunque no la ocupó. Por otro lado, en el Mediterráneo, las incursiones de los piratas berberiscos, aliados de los turcos, dificultaban el comercio. Por ello, Carlos I organizó varias campañas militares y conquistó Túnez.
Contra los príncipes protestantes alemanes: el emperador se enfrentó a los príncipes protestantes alemanes de la Liga de Esmalcalda (1546-1547) y los derrotó en la Batalla de Mühlberg. Pero a pesar de ello, tuvo que proclamar la libertad religiosa en la Paz de Augsburgo (1555).