Nocebo

"Mi piace chi sceglie con cura le parole da non dire" Alda Merini 

La somministrazione di una sostanza farmacologicamente inerte, se chi la assume è indotto a credere di star ricevendo un farmaco, può provocare un beneficio clinicamente significativo. In termini scientifici questo effetto è noto con il termine “placebo”, termine che fu introdotto ufficialmente nel lessico medico già nel 1811. Il suo studio scientifico è iniziato nel 1955 con l’articolo del dr. Henry Beecher “The powerful placebo”, pubblicato sul JAMA (Journal of the American Medical Association), ma solo negli ultimi anni le nuove metodiche di indagine utilizzate dalle neuroscienze hanno portato alla corretta interpretazione di questo fenomeno così sorprendente. 

Meno noto, e probabilmente ancora più sorprendente, è forse il fenomeno opposto: l’insorgenza di manifestazioni cliniche negative. Per contrasto rispetto al placebo, per definire questo effetto viene utilizzato il termine “nocebo”. 

Ad esempio, nel corso degli studi farmacologici, anche nei pazienti che assumono un placebo si possono manifestare i cosiddetti effetti indesiderati (o avversi, o collaterali, o secondari) che solitamente si associano alla somministrazione di un farmaco. La comparsa di disturbi sia soggettivi (come nausea, vertigini, cefalea ecc.) che oggettivi (come tachicardia, ipertensione, rash cutanei ecc.) riguarda circa il 25% dei pazienti assegnati in modo random al trattamento placebo e una quota variabile dal 4 al 26% addirittura interrompe la sperimentazione proprio a causa degli effetti indesiderati percepiti. Tra l’altro, e l’osservazione appare di grande interesse, questi effetti mimano proprio quelli dei pazienti effettivamente sottoposti alla terapia: in altri termini il profilo degli effetti negativi del placebo corrisponde a quello del farmaco che si sta sperimentando. 

Ovviamente, non è la sostanza somministrata - per definizione inerte - a determinare la risposta del paziente; ciò che agisce è il contesto (inteso nel suo senso più ampio) in cui avviene l’atto sanitario. 

Un modello elegante ed estremamente convincente di studio è rappresentato dal cosiddetto protocollo “open/hidden” (o “overt/covert”) proposto da Fabrizio Benedetti e collaboratori. Nella condizione open la terapia viene somministrata direttamente dal personale sanitario; la condizione hidden (nascosta) si basa invece sulla possibilità, oggi usuale, di somministrare la terapia a distanza (senza quindi interagire con il paziente) grazie all’uso sistemi computerizzati in grado di calibrarne la dose, il momento di inizio e la durata. Va sottolineato che in questo tipo di indagine, contrariamente alle sperimentazioni farmacologiche classiche, il confronto non avviene tra un farmaco ed un placebo; è lo stesso farmaco che viene utilizzato in due modi diversi, cioè con o senza l’intervento diretto dell’operatore sanitario. In ipotesi, il risultato terapeutico dovuto all’attività del farmaco dovrebbe essere indipendente dalla modalità di somministrazione. Eppure, ciò che si osserva sistematicamente è che nella condizione open si ottengono effetti significativamente più favorevoli. 

Come le indagini documentano al di là di ogni ragionevole dubbio, l’esito del trattamento con un determinato farmaco cambia a seconda delle caratteristiche della interazione tra il medico ed il paziente. 

Le variabili contestuali che influenzano l’effetto placebo/nocebo sono molteplici e non sempre esplicitamente identificabili; certamente però, un elemento determinante nell’indirizzare in modo positivo (effetto placebo) o negativo (effetto nocebo) la terapia è la comunicazione verbale: il significato che il soggetto attribuisce a quanto sta avvenendo è condizionato dalle parole utilizzate nel corso dell’interazione. 

Alcuni volontari, sottoposti ad uno stimolo termico doloroso che avevano preliminarmente giudicato di intensità 65 rispetto ad una scala da 0 a 100, sono stati tutti trattati con il remifentanil, un potente oppioide sintetico utilizzato per alleviare rapidamente il dolore. Il farmaco veniva somministrato però in tre diverse condizioni sperimentali. Un gruppo di soggetti veniva informato che stava ricevendo l’analgesico, ad un secondo gruppo veniva comunicato che l’analgesico era stato sospeso, mentre il terzo gruppo (che fungeva da controllo) non riceveva alcuna informazione. Lo scopo era di generare nel paziente una aspettativa rispettivamente positiva (attesa dell’effetto del farmaco), negativa (come conseguenza dell’interruzione della terapia) o neutra (mancanza di informazioni) e valutarne gli effetti. I risultati hanno documentato che, rispetto al valore iniziale di 65/100, il giudizio sull’intensità del dolore è cambiato divenendo di 55 in assenza di informazioni (terzo gruppo), di 39 nella condizione di aspettativa positiva (primo gruppo) e di 64 nella condizione di aspettativa negativa (secondo gruppo). 

L’aspettativa positiva ha incrementato significativamente la risposta al farmaco (da 55/100 a 39/100): questa è la conseguenza della risposta placebo, a conferma della quota aggiuntiva (dal 15 al 40%) di efficacia attribuibile alla componente contestuale non farmacologica della terapia; ma straordinaria appare la documentazione di come l’effetto del farmaco sia stato del tutto cancellato inducendo un’aspettativa negativa: è come se il farmaco (il remifentanil) non fosse stato somministrato. Come per la risposta positiva associata al placebo, anche per la risposta negativa associata al nocebo il contesto terapeutico crea un’aspettativa che modifica profondamente il risultato dell’atto terapeutico. 

Lo stesso processo si innesca durante lo svolgimento di qualunque altro atto sanitario. 34 studenti universitari hanno accettato di partecipare ad un esperimento in cui sapevano che la procedura prevedeva l’applicazione di una modesta corrente elettrica a livello del cranio. Dopo aver eseguito la prova, più di due terzi del gruppo ha riferito cefalea. In realtà la procedura era finta e nessuno aveva davvero ricevuto la scarica elettrica. In uno studio prospettico sulla finasteride, un farmaco utilizzato nelle malattie della prostata, i pazienti, tutti sessualmente attivi, sono stati distinti in due gruppi: uno a cui veniva detto “può causare disfunzione erettile, riduzione della libido, problemi di eiaculazione, ma si tratta di effetti assai poco comuni”, un altro a cui non veniva fatto alcun cenno a disfunzioni sessuali. Dopo dodici mesi, la percentuale di disturbi sessuali riferiti dai due gruppi è stata rispettivamente di 43,6% e 15,3%. Ugualmente in 96 pazienti con malattia coronarica in terapia con 100 mg di atenololo, un farmaco ad azione beta-bloccante, la disfunzione sessuale veniva riferita dal 31% dei soggetti che erano stati informati di una sua possibile insorgenza e solo dal 3% di chi non aveva ricevuto questo tipo di informazioni. Anche la modalità utilizzata per il rilevamento degli effetti avversi deve essere considerata con attenzione: un questionario costruito con domande standard fornisce dati decisamente diversi rispetto ad un colloquio libero; se ad esempio nella lista dei possibili effetti è inserito un disturbo gastrointestinale, la comparsa del sintomo aumenta di ben sei volte. Informare i pazienti sui possibili effetti avversi di un farmaco può quindi aumentarne drammaticamente l’insorgenza. 

Le aspettative possono dipendere da numerosissimi fattori: dare al paziente una bacinella per l’eventuale nausea può di per sé provocargli senso di nausea e vomito. Pazienti sottoposti a chemioterapia possono presentare nausea marcata e vomito quando entrano in una stanza di colloquio simile alla stanza di infusione: è lo stesso meccanismo che in chiunque può generare malessere entrando in un ospedale. Molti altri esempi possono essere desunti da situazioni di vita quotidiana. A tutti gli studenti di medicina che iniziano ad utilizzare uno sfigmomanometro per la misura della pressione si raccomanda di non fidarsi del primo valore ottenuto e di ripetere la misurazione almeno tre volte. Il controllo accurato della pressione deve infatti tener conto dal cosiddetto “effetto camice bianco” che può falsare significativamente i valori pressori e determinare errori nella diagnosi e nella terapia: la semplice vista del camice bianco può modificare i valori pressori. 

Tuttavia, accanto alle componenti non verbali della comunicazione, estremamente potente è la componente verbale. Le parole evocano una immagine mentale in chi le ascolta. È un fenomeno perfettamente descritto da Dostoevskij quando scriveva: “cerca di non pensare ad un orso bianco; ti accorgerai che continuerà a venirti in mente”. In particolare, l’effetto di parole con valore negativo non è facilmente arginabile. Così “Cerchi di non pensare al rumore del trapano” focalizza l’attenzione proprio sul trapano. 

Parlare di dolore, bruciore, male, puntura, ecc. induce inevitabilmente un effetto nocebo. Ciò può avvenire anche quando le parole vengono utilizzate per tranquillizzare o esprimere empatia. Ad esempio, in caso di anestesia epidurale il paziente mostra una reazione peggiore se la procedura viene spiegata dicendogli “è come la puntura di una zanzara” (ritenendo in questo modo di rassicurarlo) piuttosto che dicendogli “sta per ricevere una anestesia locale che addormenterà la zona in modo da farla sentire bene durante la procedura”. Semplicemente richiamare l’attenzione sul dolore può di per sé esserne causa. Parole che minimizzano come “un po’, piccolo, solo”, non riescono a mitigare la risposta del paziente alle interpretazioni negative. L’immagine è già presente nella mente e i qualificatori non sono in grado di modificarla. Per esempio, la frase “sentirà appena un po’ di bruciore” crea comunque l’idea del bruciore. Negazioni come “non si preoccupi” sottintendono che c’è qualcosa di cui preoccuparsi. 

L’interazione può quindi essere fonte di suggestioni negative in modo implicito e non bisognerebbe ignorare la facilità (considerando lo stato d’animo di chi si trova nella condizione, reale o ipotetica, di malattia) con cui un effetto nocebo può essere generato involontariamente dall’uso di parole utilizzate routinariamente. Tra l’altro bisognerebbe aver sempre ben presente che il paziente è subito pronto all’interpretazione più pessimistica: anche commenti apparentemente inappuntabili possono essere interpretati in modo negativo. Sembra che la mente dei pazienti non conosca la negazione: dire “non abbia paura” di fatto attiva la sensazione di paura. 

Esemplare è, a questo proposito, la capacità delle parole di modificare l’attività cerebrale. Se un soggetto viene informato che alla comparsa di un determinato stimolo (ad esempio visivo) gli sarà comminata una scossa elettrica, nel momento in cui lo stimolo di preavviso compare il soggetto reagisce come se avesse già effettivamente sperimentato il dolore: le aree cerebrali che si attivano sono sovrapponibili. L’attivazione delle regioni cerebrali specifiche si può osservare anche se il dolore viene semplicemente raccontato (“quando hanno chiuso la portiera della macchina il dito mi è rimasto in mezzo”). Non c’è bisogno di provocare davvero il dolore; lo stesso effetto si ottiene con le parole. 

In definitiva, eventi mentali modificano il funzionamento e l’anatomia del sistema nervoso e sono questi cambiamenti che a loro volta influenzano in modo positivo o negativo la reazione soggettiva ed oggettiva alla malattia. Per questo le risposte placebo/nocebo agiscono in modo più o meno intenso indipendentemente dalla patologia trattata (molto noti sono, solo per fare un esempio, gli effetti sulla sintomatologia parkinsoniana). E’ un meccanismo insito al modo di reagire del sistema nervoso agli stimoli immateriali provenienti dai processi mentali. Cambiare la mente significa cambiare il cervello e quindi, a cascata, cambiare il corpo. 

E’ un processo sempre attivo che può essere innescato in modo consapevole o inconsapevole, su stimolo verbale e non verbale, provocato dall’esterno ma anche autoindotto. E’ auspicabile quindi che nella pratica terapeutica l’attenzione sia rivolta costantemente all’influenza degli stimoli mentali sul funzionamento cerebrale. Le parole possono essere pietre (come ha scritto Carlo Levi) o possono essere medicina (come ha scritto Eschilo), possono ferire o dare conforto: comunque non sono mai neutre e irrilevanti. Ogni operatore sanitario dovrebbe tenerne conto.