โรงเรียนเนินทรายวิทยาคม มีชื่อมาจาก โรงเรียนสตรีประเสริฐศิลป์ 2 จังหวัดตราด ซึ่งเป็นสาขาของโรงเรียนสตรีประเสริฐศิลป์ และเนื่องจาก กรมสามัญศึกษามีนโยบายที่จะขยายการศึกษาสู่ชนบท โรงเรียนสตรีประเสริฐศิลป์ จึงได้ดำเนินการตามนโยบายของกรมสามัญศึกษาที่เปิดโอกาสให้นักเรียน ที่อยู่ห่างไกลตัวเมือง ต้องเสียค่าใช้จ่ายเป็นจำนวนมากในการเข้าเรียนโรงเรียนในเมือง

ในปี 2535 สภาตำบลเนินทราย ได้มอบที่ดินที่ทุ่งสาธารณะตะกรวดใหญ่ ให้เป็นที่ตั้งของสาขาโรงเรียนสตรีประเสริฐศิลป์ ในระยะเริ่มแรก การก่อสร้างอาคารได้นำไม่เก่าที่ได้จากการขออนุมัติรื้อถอนอาคารเรียนหลังเก่าของโรงเรียนสตรีประเสริฐศิลป์ และการได้รับบริจาควัสดุอุปกรณ์จากชุมชน พร้อมทั้งการร่วมแรงร่วมใจ จากหลายฝ่าย ในการช่วยกันก่อสร้างอาคาร และได้รับการประกาศแต่งตั้งเป็นโรงเรียน ในวันที่ 10 สิงหาคม 2540

จากนั้น วันที่ 19 กรกฎาคม 2550 กระทรวงศึกษาธิการได้ประกาศเปลี่ยนชื่อโรงเรียนสตรีประเสริฐศิลป์ 2 ให้เป็นโรงเรียนเนินทรายวิทยาคม จนถึงปัจจุบัน