La basilica fu fatta costruire dal vescovo Ambrogio tra il 379 e il 386 e fu dedicata ai martiri cristiani uccisi in seguito alle persecuzioni, infatti prese il nome di Basilica Martyrum. Con la morte del vescovo e la deposizione del suo corpo in tale chiesa, le fu attribuito il nome di Basilica di Sant'Ambrogio.Nel corso degli anni l’edificio sacro subì vari interventi, ma la struttura attuale risale alla fine del Mille quando venne ricostruita secondo i canoni dell’architettura romanica ඞ