Achievements

本論文は、チタン合金などの金属インプラント表面に施されるナノ構造ハイドロキシアパタイト（nHA）コーティングが、骨芽細胞に与える分子メカニズムをトランスクリプトーム解析によって解明したものである。研究の結果、nHAコーティングは骨芽細胞のWntシグナルやMAPKシグナル経路を活性化し、骨形成プログラムを強力に促進することが判明した。特筆すべきは、骨形成だけでなく、VEGF等の因子を介した血管新生関連遺伝子の発現も有意に上昇させた点である。これにより、骨形成と血管新生が協調する「 angiogenesis–osteogenesis coupling」が誘導され、天然の骨修復に近いプロセスで治癒が加速されることが示唆された。機能評価では、初期の細胞数は抑制されるものの、最終的な石灰化（骨形成）は顕著に促進されることが確認されている。本研究は、nHAが複数の分子経路を統合的に制御して骨結合を強化することを初めて分子レベルで証明した。この知見は、人工関節の固定性向上や、骨治癒を最適化する次世代インプラント設計において重要な理論的基盤となる。

陽子線治療のレンジ検証におけるプロトアコースティック法の精度を評価する際、我々は従来の組織等価ファントム（TMPs）で生じるモンテカルロ（MC）シミュレーションの不確実性を回避する必要があると考えた。MCシミュレーションは、材料物性の情報不足やモデルの不正確さからレンジ誤差を導入する可能性があるためだ。そこで、本研究の目的は、プロトアコースティック測定と同時に線量分布を測定でき、MCシミュレーションへの依存を回避できる新たなTMPを提案することであった。我々は、常酸素性N-ビニルピロリドン系ポリマーゲル線量計をTMPとして用いた。サイズの異なる2つのゲル線量計を臨床用シンクロサイクロトロンの226.5 MeV陽子線で照射し、照射後に磁気共鳴画像法（MRI）でゲル内のビームレンジを決定した。これと並行して、光学ハイドロフォンを用い、到達時間（TOA）法と音響シミュレーションベースのアプローチの両方でプロトアコースティックレンジを測定し、比較した。その結果、ゲル線量計による測定値と、2種類のプロトアコースティック法によるレンジの差は、両ゲルサイズで1 mm以内に収まった。一方、プロトアコースティックレンジとMCシミュレーションによるレンジとの最大差は2.1 mmであり、これはMCシミュレーションで仮定された材料物性の不正確さに起因する可能性が示された。これらの結果から、ポリマーゲル線量計は、臨床陽子線におけるプロトアコースティックなビームレンジ測定を、MCシミュレーションとその不確実性に依存することなく、直接的に検証するための有効な手段となると結論づける。

骨はリン酸カルシウム鉱物、剛直なコラーゲン線維、酸性タンパク質から構成され、優れた剛性と靱性を併せ持つ組織である。その強さの起源は、タンパク質内の共有結合や、タンパク質－鉱物界面でのイオン結合といった分子スケールの相互作用に加え、スポンジ状の階層構造などのマクロな構造にもある。本研究では、骨に見られる「多重な犠牲結合」の概念に着想を得て、硬くてもろい多孔質カルシウムリン酸セラミックスと、柔らかく酸性基を持つ高分子ハイドロゲルを複合したソフト／ハードコンポジット材料を開発した。セラミックス単体では脆弱であるが、ハイドロゲルとの複合により高い靱性と伸縮性を示す。複合体は、セラミックスの微小破壊によりエネルギーを散逸し、ハイドロゲルが破壊の伝播を抑制することで、全体としての致命的な破壊を防ぐ。Ca²⁺によるイオン結合が界面強度を高め、応力伝達を促進する。さらに、繰り返し変形により新たな界面が形成され、自己修復能力も向上した。骨の構造と機能に学ぶことで、優れた機械特性を有する高分子－無機複合材料の設計が可能であることを示した。

高ガラス転移温度（Tg​）ポリマーであるポリ（イソボルニルアクリレート）（PIBXA）と、特定の条件下で異常な挙動を示す可塑剤であるリン酸トリエチル（TEP）を組み合わせた新しいポリマー材料の開発について報告した。通常、可塑剤の添加はポリマーのTg​を低下させるが 、PIBXAとTEPの混合物では、TEPが20 wt%以上の濃度でTg​が異常に増加することが明らかになった。この異常な挙動は、上限臨界溶液温度（UCST）型の相分離に起因する。温度が低下すると、混合物は相分離を起こし、ポリマーが濃縮された高密度相が形成される。この高密度相が最終的にガラス転移を引き起こす。この現象は、熱力学的相図における。Tg​曲線と相分離曲線の交点、すなわちベルクマン点に対応すると説明されている。さらに、この研究では、ハンセン溶解度パラメータ（HSP）を温度補正することで、材料の混和性を予測し、「臨界混和条件」を満たすポリマーと可塑剤の組み合わせを見つけることが可能であると提案している。これにより、特定の機械的特性や熱的安定性を持つ材料を効率的に設計できる可能性が示唆される。この方法は、従来の可塑剤の役割を拡張し、LCST型相分離を伴う材料開発にも応用できる可能性がある。

ハイドロゲルのナノスケールポリマーネットワークの実空間観察は困難だったため、本研究はTEMを用いた新しい観察法を提案した。ダブルネットワーク戦略とミネラル染色を組み合わせることで、ポリマーの凝集と低い電子密度という課題を克服した。カチオン性ポリマーネットワークを中性骨格ネットワークに組み込み収縮を抑制し 、二酸化チタンの鉱物化で十分な電子密度を与えた。これにより、個々のポリマーストランドや不均一なネットワーク構造がナノからミクロスケールで可視化された。この方法は、ハイドロゲルの構造解析における散乱法を補完し、物理的特性の起源解明に貢献すると考えられる。

骨は、分子スケールの結合と階層構造により、優れた剛性と靱性を併せ持つ。本研究は、骨の「多重な犠牲結合」の概念に着想を得て、ヒドロキシアパタイト（HAp）とポリ（アクリル酸）（PAAc）ハイドロゲルを複合したソフト／ハードコンポジット材料を開発した。HApとPAAcの連鎖化学平衡により、犠牲イオン結合が自己調節的に形成され、ハイドロゲルが強化された。HApを含まない純粋なPAAcゲルが脆かったのに対し、HApを配合したPAAc/HApゲルは、破断応力とひずみで著しい改善を示した。これは、イオン結合が優先的に破断してエネルギーを散逸させ、「隠れた長さ」効果をもたらしたためであった。負荷/除荷試験では、顕著なヒステリシスと回復能力が確認され、主要なエネルギー散逸がカルシウム媒介イオン結合によるものだと示された。共有結合架橋剤（MBAA）の濃度を調整することで、ハイドロゲルの機械的特性が最適化された。特定のMBAA濃度で、破断ひずみと伸張仕事が最大となり、この領域ではカルシウム媒介架橋構造が犠牲結合として機能した。この研究は、骨の自己調節メカニズムと犠牲結合形成に関する深い洞察を与え、強靭な合成材料設計への貢献が示唆された。

本研究は、非線形弾性軟質材料である高変形性脆性ハイドロゲルの破壊におけるフラクトグラフィー的ミラー半径法則を確立した 。線形弾性硬質材料では破壊応力とミラー半径の間に-0.5乗の法則が知られているが、本研究では非線形弾性軟質材料において、破壊応力とミラー半径が-1乗の法則に従うことを発見した。この法則における定数は材料の破壊エネルギーと関連しており、線形弾性材料の臨界応力拡大係数との類似性が示された 。本研究では、ダブルネットワーク (DN) ハイドロゲルをモデル材料として使用し、その破壊挙動を詳細に分析した。引張試験と光学顕微鏡観察により、破壊表面に滑らかなミラー領域と粗いハックル領域が形成されることを確認し、これらの特徴がクラックの分岐に対応していることを3Dレーザー顕微鏡とTEM観察で裏付けた。今回の発見は、軟質材料の破壊メカニズムに関する新たな知見を提供し、ソフトロボティクスや生体材料など、様々な応用分野における軟質材料の破壊解析に応用できる可能性を示唆している。

本研究は、血管内治療シミュレーションモデルの開発を目的とし、3Dプリントされた透明で柔軟な樹脂の機械的特性を、ブタの動脈と比較した。主な評価項目は、弾性率（E）と動摩擦係数（μk​）である。研究結果として、樹脂のE値はブタの動脈よりも有意に高いことが示された。これは、樹脂が動脈よりも硬いことを意味する 。しかし、キュアリング時間を1分に設定することで、必要な透明性と接着性を得られることが判明した。さらに、樹脂表面にシリコンスプレーを2～3秒間（シリコン層の厚さ1.6～2.0 µm）塗布することで、ブタの動脈に匹敵する滑り性（μk​値）が実現できることが明らかになった 。これにより、透明で滑りやすい血管モデルの作成が可能となり、血管内治療シミュレーションにおいて、生体組織の特性を再現できることが示唆された。本研究は、3Dプリンティング技術を活用した患者特異的血管モデルが、術前シミュレーション、研修、教育に有用であることを示しており、特に透明性と柔軟性を兼ね備えた材料の可能性を強調している 。

外傷性脳損傷後の脳組織再生は極めて困難であり、脳実質の欠損が再生を妨げている。本研究では、電気を帯びたハイドロゲルであるC1A1ハイドロゲルを開発し、神経幹細胞（NSC）の足場として用いることで、段階的な神経組織の再建を試みた。C1A1多孔性ハイドロゲルは、陽イオン性モノマーと陰イオン性モノマーを1:1の比率で組み合わせることで作製され、神経幹細胞の接着、増殖、分化に最適な環境を提供した。凍結ゲル化法を用いて作製された多孔性C1A1ハイドロゲルの3D環境下で、NSCは神経膠細胞へと分化した。この多孔性C1A1ハイドロゲルをマウスの脳損傷モデルに移植したところ、ハイドロゲルは脳容量の損失に伴う構造変化を物理的に防ぎ、長期間にわたって多孔性構造を維持した。VEGFを浸漬させたC1A1多孔性ハイドロゲルは、宿主由来の血管網形成を促進し、マクロファージ/ミクログリアやアストロサイトのゲル内への浸潤を促した。さらに、GFP標識NSCの段階的な移植は、神経膠細胞および神経細胞への分化を支持した。この2段階の神経再生法は、将来的に脳損傷後の脳組織再建のための新しい治療アプローチとなる可能性を秘めている。

ハイドロゲルのナノスケール構造を透過型電子顕微鏡（TEM）で直接観察する新手法を開発した 。これまでハイドロゲルのような軟質材料の構造を直接可視化することは、試料調製と十分なコントラストを得る点で困難であった。研究チームは、目的のポリエチレンネットワークを選択的に染色し、ネットワーク構造を維持したまま脱水・樹脂置換を行う方法を考案した 。この手法では、負に帯電したポリエチレンネットワーク（PAMPS）を対象とし、中性ポリマーネットワーク（PDMAAm）を骨格として導入することで、染色中およびその後の処理で収縮を防ぎ、等体積状態を保つことを可能にした 。PAMPSネットワークはFe³⁺イオンによる鉱物化で選択的に染色され、非晶質フェリリック酸化物（AFO）ナノ粒子が形成される。TEM画像により、ハイドロゲルの不均一なネットワーク構造がメッシュサイズスケールで、またミクロスケールでは欠陥が明らかにされた 。さらに、ネットワーク表面に多数のぶら下がり鎖が存在することも可視化された 。ぶら下がり鎖の長さは、バルクのネットワークメッシュサイズと同程度であった 。この直接可視化法は、ハイドロゲルの巨視的特性（破壊、接着、摩擦など）とナノスケール構造を結びつける包括的な視点を提供するものであり、この分野の発展に寄与する可能性がある。

乳がん治療における有望な抗がん剤であるレチノイドは、臨床試験でがん細胞がレチノイド耐性を獲得することが課題となっている 。本研究では、乳がん細胞におけるレチノイド耐性の新たなメカニズムとして、ERK MAPキナーゼシグナル伝達の活性化を特定した。RASまたはRAF遺伝子の癌原性変異によって引き起こされるERK MAPキナーゼシグナル伝達の構成的活性化が、乳がん細胞におけるレチノイン酸受容体（RAR）シグナル伝達を抑制することが示された 。ERK経路の活性化はレチノイン酸誘発性のRARの転写活性化とその結果としてのRAR標的遺伝子のアップレギュレーションを抑制する一方で、ERKの阻害はこれを促進した 。重要なことに、ERK阻害は乳がん細胞におけるレチノイン酸の腫瘍抑制活性を増強した。さらに、RARシグナル伝達の抑制とERKシグナル伝達の活性化は、乳がん患者の予後不良と関連しており、基底細胞様、HER2過剰発現、ルミナルBなどの特定の乳がんサブタイプの特徴であることが明らかになった 。これらの結果は、ERK依存的なRAR活性の抑制がレチノイド耐性の根底にあり、乳がんのサブタイプと患者の予後に関連していることを示している。また、本研究では、細胞を特定の合成ハイドロゲル（poly(DMAAm-co-APTMA)ハイドロゲル）上で培養することで、乳がん細胞にがん幹細胞（CSC）様の特徴を誘導する方法を確立した 。このハイドロゲル上で培養された細胞では、OCT4、NANOG、CD44などのCSCマーカーの発現が上昇し 、より悪性度の高いCSC様表現型を示す遺伝子発現が誘導された 。このようなCSC様細胞においても、レチノイン酸とMEK阻害剤の併用がRAR標的遺伝子の発現を促進し、腫瘍形成能を抑制することが示された。これらの知見は、乳がん治療においてレチノイドをより効果的に使用するための重要な洞察を提供し、ERK阻害がレチノイド耐性を克服するための鍵となる可能性を示唆している 。

二重ネットワーク（DN）ハイドロゲル表面に、力をトリガーとした迅速な微細構造形成方法を開発した。この手法は、ハイドロゲルの表面形態と化学的性質を数秒以内に空間的に変調させ、必要に応じた機能を発現させることを可能にする。このメカノケミカル戦略では、まずDNハイドロゲルに機械的刺激を加える。DNハイドロゲルは、硬く脆い第一のネットワークと、柔らかく伸縮性のある第二のネットワークの2つの相互貫入ネットワークから構成されている。力を加えると、DNハイドロゲルの表面付近で第一のネットワークの共有結合が切断され、メカノラジカルが生成される。このメカノラジカルが、周囲のモノマーの重合を開始させ、新しいポリマー鎖を迅速に成長させる。本研究では、この方法を用いて細胞の配向成長や水滴の方向性輸送といった応用例を実証した。例えば、PNIPAm（ポリ（N-イソプロピルアクリルアミド））とPDMA（ポリ（N,N-ジメチルアクリルアミド））の微細パターンを有するDNハイドロゲル表面では、培養した筋芽細胞（C2C12）がパターン領域に優先的に接着し、ストライプ状のパターンに沿って伸長した。また、平行なPNIPAmパターンを持つ異方性DNハイドロゲル表面は、表面の濡れ性を調整し、水滴の方向性輸送に利用できることが示された。この力によって誘発されるハイドロゲル表面の化学修飾法は、従来の光や熱を用いる方法に加えて新たなツールを提供し、様々な分野におけるハイドロゲルの幅広い応用を促進すると期待される。

血管塞栓術に用いる新たな水溶性塞栓剤として、血液をゲル化させるポリマーを開発した。既存の液状塞栓剤は、相転移を利用した塞栓形成において、マイクロカテーテルへの接着、有機溶媒の使用、意図しないカテーテルの残留といった課題を抱えていた。本研究で開発されたポリマーは、カチオン性および芳香族残基が隣接配列で構成されており、生理的環境下で負に帯電した血液成分と静電的に接着し、血液をゲル状に固めることができる 。これは一般的なポリカチオンでは困難であった。このポリマー水溶液は、臨床用のマイクロカテーテルや注射針を通して注入可能であり、形成された血液ゲルはカテーテルに接着したりポートを閉塞させたりしなかった。ラットを用いた生体内実験では、このポリマーがラットの大腿動脈を閉塞させ、非標的塞栓を起こすことなく注入部位に留まることが確認された。この研究は、凝固を誘発することなく血液をゲル化させることで塞栓を実現するという、水系塞栓剤開発の新たな方向性を示すものである。

本研究は、機械的ストレスが腱を介して身体能力に与える影響について、PIEZO1という機械受容性イオンチャネルの役割を解明した。R2482H Piezo1の機能獲得変異を持つマウスを用いた実験では、野生型マウスと比較してジャンプ能力と走行速度が向上し、これは筋肉ではなく腱の同化作用強化によるものであったことが示された。生物力学的解析により、R2482H Piezo1マウスの腱はより柔軟で弾性エネルギーを多く蓄えることができ、この特性がジャンプ能力の向上に寄与していると結論付けられた。また、腱の成熟後にこの変異体を導入しても同様の効果が得られたことから、PIEZO1が成熟した腱の機能を高め、身体能力を促進する治療標的となりうることが示唆された。ヒトの遺伝子研究では、アフリカ系集団に多いPIEZO1のE756del機能獲得変異が、ジャマイカのスプリンターにおいて非運動対照群よりも高頻度で確認された。このヒトとマウスの知見は、腱が身体能力において重要な役割を果たし、その機能が腱細胞のPIEZO1によって厳密に制御されていることを示している。

人工軟骨として期待される二重ネットワーク（DN）ハイドロゲルから生じるマイクロ粒子が生体反応に与える影響を評価した。このDNゲルは、軟骨の代替材料として有望視されており、バルク状態では生体適合性や低毒性が報告されていた。しかし、関節軟骨としての実用化には、摩耗によって生じる粒子状デブリが生体内でどのような反応を引き起こすかを理解することが不可欠であった。研究では、実際の摩耗デブリを模倣するため、機械的粉砕法を用いて4 µmと10 µmのDNゲルマイクロ粒子を生成した。これらの粒子をマクロファージ培養系と炎症性骨溶解マウスモデルで評価した結果、DNゲル粒子がin vitroおよびin vivoの両方でマクロファージを活性化し、炎症性サイトカインであるTnf-αの発現を促進することが判明した。さらに、マウスの頭蓋冠骨にこれらの粒子を移植すると、局所的な炎症と骨吸収（骨溶解）が誘発されることが示された。これらの結果は、人工軟骨工学において、人工軟骨から生成される可能性のある粒子に対する異物反応にもっと注意を払うべきであることを示唆している。将来的な臨床応用のためには、DNゲルの組成をさらに改良し、炎症反応を抑制するような表面コーティング技術の開発が不可欠であると結論付けている。これは、関節内の生体材料が摩耗によって引き起こす炎症性骨溶解が、人工関節置換術後の主要な問題の一つであることを踏まえている。

腰椎椎間板ヘルニアの治療において、椎間板切除後の椎間板（IVD）再生を促進するための新しい戦略を開発した。従来の椎間板切除術は、IVDに自己修復能力の低い欠損を残し、さらなる変性のリスクを伴うという課題があった。本研究では、この課題克服のため、新たに開発された超高純度ヒト骨髄間葉系幹細胞（RECs）と、自家組織内でゲル化する生体吸収性ゲル（UPALゲル）を組み合わせた治療法の有効性を検証した。まず、in vitroでの実験として、RECsと髄核細胞（NPCs）をUPALゲル中で共培養したところ、NPCsマーカー、増殖因子、細胞外マトリックス（ECM）成分の遺伝子発現が、単独培養と比較して有意に増加することが確認された。これは、RECsがNPCsの分化を促進し、ECM産生を改善する可能性を示唆している。RECs単独、または市販の骨髄間葉系幹細胞（BMSCs）との比較では、RECsが細胞増殖能力、細胞サイズ均一性、および細胞表面抗原の発現において、優れた特性を持つことが示された。次に、重度変性IVDのヒツジモデルを用いたin vivo実験を行った。椎間板切除術後のIVD欠損部にUPALゲル単独、またはRECsとUPALゲルの組み合わせを移植したところ、RECsとゲルの組み合わせがIVDの再生を顕著に促進することが示された。MRI評価および組織学的分析の結果、この組み合わせによってIVDの変性が抑制され、Type IIコラーゲンの発現が増加し、変性に伴うType Iコラーゲンの発現が抑制された。さらに、腫瘍形成性の評価では、RECsとゲルの組み合わせが腫瘍を誘発しないことも確認された。機械的特性の評価では、RECsがゲルに包埋されてもゲルの機械的特性は変化しないことが示された。

生体内で骨組織と強固に結合する新規ハイドロゲル「HAp/DNゲル」が、骨髄由来間葉系幹細胞（MSC）を骨形成細胞へ分化させる能力を持つことを明らかにした。これは、人工軟骨が臨床応用される上で重要な課題であった、移植部位の骨への結合性向上の可能性を示すものである。研究は3つのサブスタディで構成された。まず、ウサギ骨髄から採取したMSCの特性を確認し、自家血清添加培地で培養されたMSCが、幹細胞としての高い増殖能、自己複製能、および多能性分化能を持つことを示した。次に、in vitro（試験管内）実験において、HAp/DNゲル表面がMSCの骨形成分化を著しく促進することを発見した。HAp/DNゲル上で培養されたMSCでは、TGF-β1、BMP-2、Runx2、Col-1、ALP、OPN、BSP、OCNといった8種類の骨形成マーカー遺伝子のmRNA発現が、ポリスチレン（PS）皿やHApを含まないDNゲル、HAp単独の表面と比較して有意に高かった。また、骨形成細胞の機能を示すアルカリホスファターゼ（ALP）活性も、HAp/DNゲル表面で培養された細胞において有意に高かった。HAp/DNゲル表面は微細な凹凸構造を持ち、血清由来タンパク質を効果的に吸着することでMSCの接着を促進することも示唆された。さらに、HAp/DNゲルから放出されるカルシウムイオンとリン酸イオンが、MSCの骨形成分化誘導に重要な役割を果たしている可能性も示された。最後に、in vivo（生体内）実験として、HAp/DNゲルをウサギの骨髄に移植したところ、3日後にはHAp/DNゲルと骨の界面にMSCマーカー陽性細胞が遊走し、これらの細胞がRunx2（7日目）およびOCN（14日目）を発現する骨形成細胞へと分化していくことが確認された。これは、HAp/DNゲルが生体内でMSCを骨形成へと導くことを裏付けるものである。

次世代の関節疾患治療における人工軟骨として期待される二重ネットワーク（DN）ハイドロゲルを、生体内で骨に迅速かつ強固に固定する新しい方法を開発した。従来のDNハイドロゲルは優れた生体適合性や強度を持つものの、約90%が水分であるため、生体内の骨組織に接着させることが困難であった。先行研究では、水酸化リン灰石（HAp）を表面に複合化したDNハイドロゲル（HAp/DNゲル）が、ウサギの膝関節に移植後4週間で骨形成を誘導し、骨との強固な固定を実現することが報告されていた 。しかし、臨床応用には、より早期での固定が必要とされていた。本研究では、HApの前駆体であるリン酸カルシウム塩「モネタイト」をDNハイドロゲルの表面に複合化することで、この課題を克服した 。モネタイトを複合化したDNハイドロゲル（モネタイト/DNゲル）をウサギの骨欠損部に移植した結果、わずか1週間で骨とのプッシュアウト抵抗が有意に増加することが確認された。これは、HApが誘導する骨形成による固定よりも早い段階での固定であり、物理化学的なメカニズムに基づくと考えられる。そのメカニズムとして、生理的環境下でモネタイトが自発的に溶解してカルシウムイオンとリン酸イオンを放出し、これらがより安定なHApとして再結晶化することが示唆されている 。この再結晶化されたHApが、ゲルと骨の境界の空隙を埋めることで物理的な嵌合を形成し、押し出し力に対する摩擦抵抗を著しく高めていると考えられる。このモネタイトによる迅速な初期固定は、その後のHAp誘導性の生物学的固定へと繋がり、人工軟骨としてのDNゲルの臨床応用をさらに一歩前進させるものである 。術後の関節固定期間の短縮など、患者への便益が期待される 。

UPALゲル単独の移植は、骨軟骨欠損部の軟骨修復に有効であることが示されていたが、より大きな欠損の治療には細胞移植の併用が必要とされていた。本研究は、UPALゲルと骨髄吸引濃縮液（BMAC）の組み合わせが、大きな骨軟骨欠損部における軟骨および軟骨下骨の修復を促進するという仮説を検証した。52匹のウサギの骨軟骨欠損部（各膝に1つ）を4つのグループに無作為に分け、無治療群（Defect群）、UPALゲル単独治療群（UPAL群）、同種骨髄間葉系間質細胞（MSC）含有UPALゲル治療群（UPAL-MSC群）、BMAC含有UPALゲル治療群（UPAL-BMAC群）で比較した。術後4週および16週で、肉眼的および組織学的評価、修復された軟骨下骨体積の測定を行った。16週時には、修復組織のコラーゲン配向と機械的特性も評価した。結果として、UPAL-BMAC群の欠損部では、よく組織化されたコラーゲン構造を持つ硝子様軟骨による修復が見られた 。4週目の組織学的スコアはUPAL-BMAC群が他の全てのグループより有意に高く、16週目でも同様に有意な改善が認められた。肉眼的な評価も、4週と16週の両方でUPAL-BMAC群が他のグループより有意に優れていた。修復された軟骨下骨体積は、UPAL-BMAC群がDefect群とUPAL群より有意に高かった。さらに、修復組織の機械的特性もUPAL-BMAC群が他の全てのグループより有意に優れていた。この研究から、BMACを含むUPALゲルを移植することで、ウサギ膝の骨軟骨欠損部における硝子様軟骨と軟骨下骨の修復が促進されることが示された。これらのデータは、大きな骨軟骨欠損に対する細胞移植を伴う生体材料移植による1段階治療の臨床応用の可能性を支持するものである。

椎間板ヘルニアの外科的治療である椎間板切除術は、術後に椎間板の変性を誘発するという課題がある。椎間板は自己修復能力が低いため、簡便な1段階の細胞療法が求められている。本研究では、ウサギの椎間板切除によって引き起こされる椎間板変性に対し、骨髄吸引濃縮液（BMAC）を含む超高純度アルギン酸ゲル（UPALゲル）の修復効果を検証した。まず、UPALゲル単独、骨髄由来間葉系幹細胞（BMSCs）含有UPALゲル、BMAC含有UPALゲルの3種類のゲルの機械的特性を評価した結果、非制限圧縮試験において有意な差は認められなかった。これは、BMACをゲルに組み込んでもその機械的特性が変化しないことを示唆している。次に、ウサギを対象としたin vivo研究を実施した。椎間板変性を誘発した後、椎間板切除を行い、各グループに応じて異なるゲルを移植した。移植された細胞は12週間にわたり生存していることが確認された。磁気共鳴画像法（MRI）による評価では、BMAC-UPAL群とBMSCs-UPAL群が、UPALゲル単独群と比較して、椎間板の水分量の維持と変性抑制において有意な改善を示した。組織学的評価でも、BMSCs-UPAL群とBMAC-UPAL群が、UPALゲル単独群よりも変性抑制に効果的であった。特に、BMAC-UPAL群は、適切な椎間板機能に不可欠な細胞外マトリックスの産生を促進し、変性の進行を示すType Iコラーゲンの産生を減少させることで、変性した椎間板の修復を強化することが示唆された。ただし、Type IIコラーゲンの合成に関しては、BMSCs-UPAL群の方がBMAC-UPAL群よりも有意に優れていた。結論として、BMAC含有UPALゲルは、椎間板切除によって引き起こされる椎間板欠損の修復を大幅に促進することが明らかになった。このアプローチは、培養・増殖させたBMSCsを用いる細胞療法と比較して、技術的な簡便さと費用対効果の面で有効な治療戦略となりうると考えられる。この研究結果は、椎間板修復におけるBMAC含有UPALゲルの局所投与の臨床的関連性を示唆している。

人工軟骨や靭帯などの軟支持組織の代替として、丈夫な二重ネットワーク（DN）ハイドロゲルが有望視されている。これらのハイドロゲルを骨に強固に固定する医療技術は不可欠だが、これまでは困難であった。近年、低結晶性水酸化リン酸アパタイト（HAp）を表面に複合化したDNハイドロゲルをウサギの骨欠損部に移植すると、HApが骨形成を誘発し、ゲルと骨の複合層を形成することで強固な結合が得られることが示されている。本研究は、HAp誘導性の骨形成プロセスにおける合成HApの再利用を解明するため、44 Ca同位体で標識したHAp/DNハイドロゲルをウサギの大腿骨欠損部に移植し、同位体顕微鏡を用いてカルシウム同位体比を追跡した。結果として、移植された合成HApは、最初の2週間で炎症によって急速に溶解し、その後、溶解したカルシウムイオンを再利用して、ゲル領域内に勾配構造を持つ未熟な骨が形成され始めることが明らかになった 。移植後2週間では、ゲルと骨の間に明瞭な境界が見られ、HApの溶解と拡散が示唆されたが、骨領域への骨形成の浸透はほとんど見られなかった 。しかし、4週間後には境界付近のゲルでカルシウム同位体比のわずかな減少が見られ、未熟な骨の増殖と関連している可能性が示唆された 。6週間後には境界が非常に拡散的になり、カルシウム同位体比の勾配分布が観察され、再生骨がゲル領域に浸透していることが示唆された 。12週間後にはこの勾配構造がさらに広がり、骨とゲルの強固な結合が形成されていることが確認された。この研究は、合成HApが生体内で骨組織の再構築に再利用されるという直接的な証拠を初めて提供した 。また、初期の炎症によってHApが溶解し、その後の未熟骨形成によってゲルへの固定が達成されるというメカニズムが、同位体追跡により明確に示された 。これらの知見は、骨吸収性材料の寿命理解と、ハイドロゲルと骨の自発的かつ強固な固定メカニズムの解明に貢献し、新しい骨再生材料の設計と開発に役立つものと考えられる。

本研究は、表面軟組織修復材料としてキチンベース二重ネットワーク（DN）ヒドロゲルの可能性を探るものである 。キチンは生体材料としての期待が高いものの、その機械的強度の不足が応用を制限していた 。我々は、再生キチンナノファイバー（RCN）-ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル（PEGDE）を第1のネットワーク、ポリアクリルアミド（PAAm）を第2のネットワークとするDN戦略によりヒドロゲルを合成した。このハイブリッドRCN-PEGDE/PAAm DNヒドロゲルは、外科手術に求められる高い強度と靭性を有し、ヤング率約0.097 MPa、破壊応力0.449 MPa、破壊仕事量5.75 MJ·m⁻³を示した 。さらに、キチン由来の優れた抗菌性と線維芽細胞の増殖促進効果（NIH3T3細胞数が3日間で約5倍に増加）を確認した。ウサギを用いた皮下移植試験では、4週間後も炎症を誘発せず、良好な生体安全性を示唆した 。これらの結果は、本DNヒドロゲルが迅速な軟組織修復材料として、また創傷治癒や移植応用の再生材料として非常に有望であることを示している 。この研究で示された、剛性の高いナノファイバーと柔軟なコポリマーを組み合わせたハイブリッドネットワークによるDNヒドロゲルの構築は、天然高分子ベースのタフなDNヒドロゲル開発に新たな戦略を提示するものである。

生体工学および生物医学分野で注目されている超多孔質ハイドロゲルは、スポンジ状の構造と透過性を特徴とする。しかし、その低密度構造に起因する機械的強度の弱さが大きな課題であった 。本研究では、二重網目 (DN) 戦略に基づき、特殊な装置を必要としない多段階凍結ゲル化技術を用いて、高靱性の超多孔質ハイドロゲルを作製した。作製された超多孔質DNゲルは、50～230 µmの相互接続された孔を持ち 、対応する単一網目 (SN) ゲルの2～4倍高い約100 kPaの圧縮弾性率と 、80%圧縮で最大1 MPaの圧縮強度を示した 。また、超多孔質DN凍結ゲルは、最大38 kJ･m–3の伸長仕事量を持ち、これはSN凍結ゲルよりも1～2桁大きい 。これらの高い剛性と伸長性は、他の種類の凍結ゲルとは一線を画している。この技術は、様々なポリマーから超多孔質DNゲルを作製するのに適しており 、生体工学および生物医学分野の要求を満たす有望な方法である 。さらに、超多孔質三重網目 (TN) ゲルや異なるポリマーの組み合わせからなるDNゲルも作製に成功した 。本研究で開発されたDN凍結ゲルは、オープンセル形態を持つ最も靱性の高い凍結ゲルであり 、先進的な耐荷重用途や生物医学分野における、より剛性と強度の高い超多孔質ハイドロゲルへの高い要求に応えるものと期待される。

本研究では、骨組織に触発され、低結晶性ハイドロキシアパタイト (HAp) 粒子を二重網目 (DN) ハイドロゲル中に鉱物化することで、ゲルが強化されることを発見した 。引張変形中、HAp鉱物からのエネルギー散逸の寄与は、ポリマーからの寄与を500%以上も上回った 。HAp鉱物中のアモルファス部分が変形時に破壊され、エネルギー散逸性の自己犠牲結合として機能することを明らかにした 。この結果は、脆いポリマーネットワークだけでなく、鉱物も自己犠牲結合を提供し、軟質材料を強化できることを示唆している 。我々は、ポリ(ジメチルアクリルアミド) (PDMAAm) を第一および第二ネットワークの両方に採用し、HAp含有ゲル（HAp単一網目（HAp/SN）ゲル）を得るために、HApの鉱物化をPDMAAm SNゲル中で行い、その後、第二の軟質で伸縮性のあるネットワークをHAp結晶化ゲルの存在下で重合させた 。HApの重量分率が増加するにつれて、ヤング率、最大強度、伸長比、および破壊までの伸長仕事量が増加することが示された。HAp/DNゲルの主要なエネルギー散逸はHApによるものであった 。詳細な分析により、アモルファスリン酸カルシウム相が存在し、これが針状HAp単結晶の端を相互接続していることが明らかになった 。したがって、鉱物化HApのアモルファス相の破壊が主要なエネルギー散逸の原因であることが示唆された 。この強靭化戦略は、自己犠牲結合原理の普遍性をポリマーシステムを超えて拡大し、強靭で機能的な材料を設計するための選択肢を広げるものである。

二重網目 (DN) ハイドロゲルは、硬く脆い第一の網目が犠牲結合として機能し、軟らかく伸縮性のある第二の網目が大きな伸びで応力を維持するという、2つの対照的な網目の相互作用により、非常に高い強度と靱性を示す 。脆い網目の内部破壊過程は、2つの網目の相対強度に大きく依存することが知られている。本研究では、単軸延伸下で降伏やネッキングを示す典型的なDNゲルの内部破壊過程を、その場小角X線散乱 (SAXS) を用いて詳細に研究した 。ポリ(2-アクリルアミド-2-メチルプロパンスルホン酸) (PAMPS) からなる同一の脆い第一の網目と、濃度が異なるポリ(N,N-ジメチルアクリルアミド) (PDMAAm) からなる伸縮性のある第二の網目を持つ2種類のサンプルを用いた。我々の主要な発見は以下の通りである。

1. 脆い網目は、降伏ひずみをはるかに下回る段階でも局所的な破壊により非アフィン変形を示す 。

2. 第二の網目濃度が低いサンプル（DN-2）では、脆い網目に元々存在するサブマイクロメートルスケールの空隙（欠陥）の周りで顕著なひずみ増幅が生じ、この空隙から脆い網目の破壊パーコレーションが誘発され、ネッキング現象を引き起こす。

3. 第二の網目濃度が高いサンプル（DN-4）では、空隙でのひずみ増幅が抑制され、脆い網目の破壊が分散して起こり、ネッキングを伴わない降伏を示す。

これらの知見は、DNシステムの強靭化と降伏メカニズムの理解を深め、様々な用途に応じたDNゲルの機械的特性設計に貢献するものである。

組織工学において、生体適合性と機械的柔軟性を兼ね備えた防汚材料が求められている。本研究では、ハイドロゲルの表面電荷がタンパク質吸着挙動に与える影響を、微小電極法（MET）を用いて定量的に評価した。METは、様々なハイドロゲルの表面電荷密度を効果的に測定できることを示し、吸着タンパク質の量はハイドロゲルの電荷密度とタンパク質全体の電荷の組み合わせによって定量的に支配されることを明らかにした。正電荷、負電荷、および中性の3種類のハイドロゲルを合成し 、広く用いられているウシ血清アルブミン（BSA、負電荷）とリゾチーム（正電荷）の2種類のタンパク質を用いて吸着挙動を評価した。結果として、タンパク質と反対の電荷を持つハイドロゲルにはタンパク質が優先的に吸着し 、吸着量はハイドロゲルの電位に強く依存することが示された 。一方、メッシュサイズはタンパク質吸着にほとんど影響を与えないことが示された 。透過型電子顕微鏡（TEM）による観察では、吸着したタンパク質がゲル表面だけでなく、ゲル内部にも分布していることが確認された。本研究で得られた知見は、ハイドロゲルの表面電荷がタンパク質吸着挙動に与える影響をより深く理解する上で貴重であり、組織工学におけるハイドロゲルの応用を促進すると期待される。

好熱菌のタンパク質は、高温環境下で静電相互作用を強化することで熱安定性を保っている。本研究では、この分子メカニズムに着想を得て、軟らかいハイドロゲルから硬質なプラスチックへと超高速かつ可逆的に転換する新しいポリマー材料の開発に成功した 。この材料は、汎用性があり、安価で無毒なポリ（アクリル酸）ハイドロゲルに酢酸カルシウム（CaAc）を含有させることで作製された。疎水性相互作用とイオン性相互作用の協同効果により、加熱するとハイドロゲルは顕著なスピノーダル分解とそれに続くゴム状からガラス状への転移を起こす 。その結果、25℃から70℃に温度を上昇させると、ゲルの体積はほぼ変化しないまま、剛性が最大1800倍、強度が80倍、靱性が20倍にまで劇的に向上することを確認した。この熱硬化性ゲルは、周囲温度では柔らかく柔軟性があるが、アスファルト上の摩擦熱によって硬化する 。摩擦試験後も高い引き裂き抵抗を維持し、摩擦と熱に対する優れた保護性能を示した。本研究は、熱によって剛性が向上する材料を開発する道筋を示し、ポリマー応用の範囲を大幅に広げる可能性を秘めている 。この熱硬化現象は、ハイドロゲルに限定されず普遍的であり、同じメカニズムに基づいて新たな熱硬化材料が開発されうると考えられる。

近年、物理的な結合を持つ強靭で自己修復性のハイドロゲルが注目されている。特に、電荷バランスの取れた両性電解質（PA）からなるハイドロゲルは、約400 nmの構造長を持つメソスケールのバイコンティニュアス二重網目構造を有し、この構造が多段階の破壊過程に重要な役割を果たし、高い靱性をもたらすことが報告されている。本研究では、浸透圧法を用いて、PAゲルの軟らかい網目と硬い網目の相対強度、およびイオン結合の強度が、ゲルの特性にどのように影響するかを系統的に研究した。その結果、以下の知見を得た。

1. 浴溶液の浸透圧を増加させると、バイコンティニュアス二重網目構造から均一な構造への構造転移が誘発される。

2. この構造転移は、光学的特性における不透明-透明転移と、機械的挙動における粘弾性-ガラス状転移を同時に引き起こす。

3. 構造転移点付近のゲルは、高い靱性（破壊エネルギー7200 Jm⁻²)と高い剛性（ヤング率12.9 MPa）を兼ね備えていることを発見した。これは、バイコンティニュアス構造の軟らかい網目と硬い網目の相乗効果によるものである 。

4. この構造転移は可逆的であり、バイコンティニュアスゲルも均一なゲルも、特定のひずみ範囲でほぼ完全に自己修復する能力を持つ。

本研究は、物理的な結合を調整することで、物理ハイドロゲルの構造と特性を調整するアプローチを提供するだけでなく、それらの関係を調査する実例を示している。さらに、構造転移点付近で新しいタイプの強靭で自己修復性の材料を設計するための着想を与えるものである。

本研究では、アモルファスセルロースネットワークを強化材として用いることで、高靱性二重網目 (DN) エラストマーの作製に成功した。このエラストマーは、軟らかいマトリックスとしてのポリ(エチルアクリレート) (PEA) ネットワークと、脆性成分としてのアモルファスセルロースネットワークから構成されている。従来のカーボンブラック充填ゴムとは異なり、得られたセルロース/PEA DNエラストマーは透明であり、様々な顔料で着色可能である 。わずか2.55 wt%のセルロースネットワークが、PEAエラストマーと比較して、靱性（10倍）、剛性（28倍）、強度（8倍）、および耐久性を効率的に強化することを示した。この強靭化は、変形中にセルロースネットワーク内の水素結合が内部破壊されることによって引き起こされる 。損傷したセルロースネットワークは、熱アニーリングによって元の構造を回復し、機械的特性も回復する。本研究で提案するセルロース/PEA DNエラストマーは、少ないセルロース含有量でエラストマーを効果的に強化できるという点で、従来の充填エラストマーとは異なる。これは、炭素繊維強化ゴムの環境問題やTNエラストマーの回復性の問題を克服する、環境に優しく信頼性の高いエラストマーとして、スポーツ用品やタイヤ製造など、様々な産業用途に有望な候補となることを示している。

本研究では、新しい「乾燥・膨潤（D-S）」法を開発し、モノマー単位の化学構造を変化させることなく、球状、円筒状、層状の異なる微細形態を持つ高靱性トリブロックコポリマーハイドロゲルを構築した。これらのハイドロゲルは、一般的に約10 MPaの高い破断応力を示したが、その微細構造に応じて弾性率は変化した。特に、構築された層状ゲルは、塩基条件下でpH応答性のフォトニックゲルを形成し、センサーとしての応用可能性を示した。多種多様な微細構造を持つABA型トリブロックコポリマーハイドロゲルを構築するために、疎水性Aブロックと親水性Bブロックからなるポリ(ブチルメタクリレート)-b-ポリ(メタクリル酸)-b-ポリ(ブチルメタクリレート) (PBMA-b-PMAA-b-PBMA) を用いた。D-S法では、まずTBCをDMFに溶解して均一な溶液を調製し、溶媒をゆっくりと蒸発させることで自己組織化を誘発し、様々な微細構造を形成させた。得られたトリブロックコポリマー（TBC）ハイドロゲルは、弾性率が制御可能であるものの、機械的に脆いという課題があった 。そこで、DN (Double Network) の概念を適用し、PMAA Bブロックと水素結合を形成できる線状ポリアクリルアミド（PAAm）鎖を導入することで、ゲルの機械的性能を向上させた 。PAAm導入後もゲルの微細構造は保持され、破断ひずみは約4倍、破断応力は8〜12 MPaに向上した。これらの高靱性、生体適合性、および弾性率を調整可能なハイドロゲルは、人工軟骨や人工皮膚などの医療材料 、およびセンサー材料としての潜在的な応用範囲を拡大することに貢献する。

骨軟骨自己移植術 (OAT) の主な制限の一つは、膝のドナー部位への悪影響である。骨軟骨欠損の数やサイズを減らすため、我々はOAT後の生体材料移植による方法を考案した。本研究では、超高純度アルギン酸 (UPAL) ゲルを併用したOATが、軟骨修復能力を向上させるという仮説を検証した。ウサギの骨軟骨欠損を3つのグループに分けた。OAT単独群、UPALゲル併用OAT群（複合群）、および無介入の対照群である。術後4週および12週で、修復組織の肉眼的および組織学的評価を行った。さらに、移植軟骨の変性評価、修復骨体積、移植片の骨統合も評価した。コラーゲン配向および修復組織と移植軟骨の機械的特性も定性的に評価した。結果として、術後12週において、複合群の肉眼的および組織学的評価は他の群よりも有意に優れていた。移植片の変性変化に関して、複合群の組織学的スコアはOAT単独群よりも有意に高かった。修復軟骨下骨体積および移植片の骨統合の値は両群でほぼ同一であった。コラーゲン配向および修復組織と移植軟骨の機械的特性は、複合群で他の群よりも有意に優れていた。結論として、OATにおけるUPALゲルの投与は、軟骨下骨の修復や移植片の生着を阻害することなく、軟骨修復を促進し、移植軟骨を保護した。本併用技術は、骨軟骨移植片の数やサイズを減らすことで、ドナー部位の罹患リスクを最小限に抑える可能性があり、OATの臨床成績を改善し、外科的適応を拡大する可能性がある。

本研究は、椎間板切除術後の椎間板修復を促進するための、非細胞性超高純度アルギン酸（UPAL）ゲルの安全性と有効性を検証した。従来のアルギン酸はエンドトキシンを多く含んでいましたが、本研究で開発されたUPALゲルはエンドトキシン毒性を1/10,000以下に低減し、高い生体適合性を有している。ヒト椎間板細胞を用いた試験では、UPALゲルは市販のアルギン酸ゲルよりも細胞の生存率を高め、細胞増殖を促すことが示された。また、このゲルは塩化カルシウム（CaCl₂​）を適用することで迅速に固化し、椎間板内の高圧下でも逸脱しないことが、ヒツジを用いた生体力学的試験で確認された。これにより、日常活動における荷重にも耐えうることが示された。ウサギとヒツジの動物モデルを用いたin vivo試験では、UPALゲルの注入が、椎間板切除のみの場合と比較して椎間板の水分含有量を維持し、変性を防ぐ効果があることがMRIおよび組織学的評価で明らかになった。さらに、UPALゲルは、椎間板組織の主成分であるII型コラーゲンの産生を促進し、椎間板の再生に関わる内因性前駆細胞（GD2+Tie2+細胞）の増加を促すことが分かった。これらの結果から、UPALゲルは、椎間板切除術後の新しい治療法として、内因性の組織修復を促す安全で効果的なアプローチとなり得ることが示唆されている。本研究は、現在進行中のヒト臨床試験への道を開くものである。

水を含み柔軟なハイドロゲルは、人工軟部組織として有望な生体材料である。しかし、従来のハイドロゲルは生体組織への接着が困難で、臨床応用における課題となっていた。この課題を解決するため、本研究ではハイドロゲル表面に骨伝導性を持つヒドロキシアパタイト（HAp）を微細にパターニングする手法を開発した 。HApは酸性環境で溶解するという性質を利用し、酸性ゲルをスタンプとして使用する「ソフトリソグラフィー」技術を採用した 。この方法により、HApを塗布したダブルネットワーク（DN）ハイドロゲルの表面に高解像度のHApパターンを形成することができた。スタンプに用いる酸性ゲルの塩酸濃度を調節することで、HApの溶解速度とパターンの解像度を制御することが可能である。HApをパターニングしたハイドロゲルは、in vitro（試験管内）の細胞培養実験で、HApが存在する領域にのみ細胞の接着と増殖がみられた。また、in vivo（生体内）のウサギの頭蓋骨欠損モデルを用いた実験では、HApパターンが形成された領域でのみ骨組織との強固な接着が確認され、HApのない領域では接着が見られなかった。さらに、人工靭帯モデルとして、HApを部分的にパターニングしたハイドロゲルをウサギの大腿骨に移植したところ、HApでコーティングされた部分の骨伝導性接着は、ハイドロゲル自体の強度よりも十分強かったことが示された 。このHApソフトリソグラフィー技術は、簡便かつ迅速に目的の骨接着部位に合わせたヒドロゲルを調整することが可能であり、組織工学や将来的なオーダーメイド型生体材料の開発に広く応用できる可能性がある。

この研究は、取り扱いが簡単で機械的特性に優れた粒子ベース二重網目（P-DN）ハイドロゲルを用いることで硬くて丈夫なハイドロゲルを様々な固体表面にコーティングする、シンプルで汎用性の高い方法が開発された。従来の二重網目ゲルは、製造工程や膨潤による剥離の問題があり、コーティング材としては扱いにくかった。開発されたP-DNゲルコーティングプロセスは2段階からなる。まず、基材（プラスチック、ゴム、セラミックス、金属など）の表面に、ラジカル重合開始剤を含む薄いプライマー層を物理的に結合させる。次に、この処理済みの表面にP-DNゲルの前駆体溶液を塗布し、紫外線（UV）を照射して重合させる。これにより、プライマー層に埋め込まれた開始剤から第二のポリマーネットワークが重合し、第一のネットワーク粒子と相互貫入することで、基材に強固に結合した丈夫なハイドロゲル層が形成される。このコーティング手法により、非常に高い剥離強度を持つP-DNゲルコーティングが可能となり、ある配合では90°剥離試験で1000 J m⁻²を超える剥離強度に達した。この高い結合強度は、ハイドロゲルのエネルギー散逸特性と、プライマー層によって基材に化学的に固定化された第二のネットワークとの界面結合によって達成される。さらに、このコーティングは長期間の水浸漬や高温、溶剤曝露に対する高い安定性を示した。P-DNゲルでコーティングされた表面は、濡れ性が高く、摩擦係数が低く、高い耐摩耗性を持つことが確認された 。また、この手法は複雑な3D形状の表面にも適用可能であり、抗汚損塗料、低摩擦医療機器、耐摩耗性コーティングなど、様々な実用的な応用を可能にすることが期待される。

自己修復性を持つタフな薄型ハイドロゲル膜が、生体医療応用に向けて開発された。この研究は、非共有結合性のダブルネットワーク（DN）戦略とスピンコーティング法を組み合わせることで、厚さ5～100 µmの極めて薄い膜の作製に成功した。これは、従来のハイドロゲルが持つ脆さを克服する画期的な成果である。第一のネットワークには自己組織化によって物理ゲルを形成する両親媒性トリブロックコポリマーを使用し、第二のネットワークには第一のネットワークの親水性中間ブロックと物理的に結合する直鎖状ポリマーを選択した。これらネットワーク間の相互作用が、可逆的な犠牲結合として機能し、膜に高いタフネスと自己修復性をもたらしている。開発されたB-DNゲル膜は、ヤング率が0.1〜110 MPa、破断応力が1〜8 MPa、破断ひずみが100〜1300%という優れた機械的特性を示し、多くの生体膜と比較して同等か、それ以上の性能を持つことが確認された。また、この膜は生理的条件下（生理食塩水、37°C）でも安定性を維持し、オートクレーブ滅菌後も機械的性能を損なうことはなかった。in vitro（試験管内）およびin vivo（生体内）の試験では、このハイドロゲル膜が高い生体適合性を示し、術後の隣接臓器への非接着性も確認された。これは、膜の主成分であるDMAが非毒性かつ生体不活性であるためである。さらに、移植された膜は炎症反応や線維症を引き起こさなかった。この薄型ハイドロゲル膜は、その優れた機械的強度と自己修復性、そして生体適合性により、術後癒着防止膜や人工生体膜として将来的な応用が期待される。この技術は、タフで薄いハイドロゲル膜を作製するための新しい、普遍的な方法を提供するものである。

自然界の腱や靭帯といった生体組織は、ナノスケールからマクロスケールまでの多階層で完全に配列された繊維構造を持つ。本論文では、これらの生体組織を模倣し、完全に配列された階層的繊維構造を持つ異方性ハイドロゲルを、DCC (drying in confined condition)法という簡便な手法を用いて作製した。この手法は、物理ゲルの両端を固定して乾燥させることで、ゲル内部に引張応力を自然に発生させることを利用している。この応力によってポリマー鎖が配向し、自発的にナノからマイクロスケールまでの階層的な繊維構造が形成される。形成された構造は、ゲルを再び膨潤させても維持される。この手法は、機械的刺激に敏感なアルギン酸やセルロースのような比較的剛直なポリマーに特に有効である。乾燥時にプレストレッチを加えることで、繊維の配向度や超構造のサイズ、超分子相互作用の強度を精密に調整できる。その結果、ハイドロゲルの強度とタフネスを自在に制御することが可能となる。DCC法で作製したアルギン酸およびセルロースハイドロゲルは、通常の乾燥法で作製したゲルよりもはるかに優れた機械的特性を示した。特に、ヤング率、破断応力、そしてタフネスは大幅に向上し、ヒトの膝靭帯と同等の機械的性能を持つことが明らかになった。また、このゲルは負荷をかけた際にエネルギーを可逆的に散逸するヒステリシス特性を示し、これは水素結合などの物理的な結合が犠牲結合として機能しているためである。この研究は、非常に秩序だった階層的構造を持つハイドロゲルを設計するための汎用的な戦略を提示しており、人工腱や靭帯といった生体医療応用に向けた機能性バイオミメティック材料の開発に新たな道を開くことが期待できる。

骨はリン酸カルシウム鉱物、剛直なコラーゲン線維、酸性タンパク質から構成され、優れた剛性と靱性を併せ持つ組織である。その強さの起源は、タンパク質内の共有結合や、タンパク質－鉱物界面でのイオン結合といった分子スケールの相互作用に加え、スポンジ状の階層構造などのマクロな構造にもある。本研究では、骨に見られる「多重な犠牲結合」の概念に着想を得て、硬くてもろい多孔質カルシウムリン酸セラミックスと、柔らかく酸性基を持つ高分子ハイドロゲルを複合したソフト／ハードコンポジット材料を開発した。セラミックス単体では脆弱であるが、ハイドロゲルとの複合により高い靱性と伸縮性を示す。複合体は、セラミックスの微小破壊によりエネルギーを散逸し、ハイドロゲルが破壊の伝播を抑制することで、全体としての致命的な破壊を防ぐ。Ca²⁺によるイオン結合が界面強度を高め、応力伝達を促進する。さらに、繰り返し変形により新たな界面が形成され、自己修復能力も向上した。骨の構造と機能に学ぶことで、優れた機械特性を有する高分子－無機複合材料の設計が可能であることを示した。

本発明は、カルボキシル基を有するポリマー及び有機酸２価金属塩を含む温度応答性ハイドロゲルに関する。カルボキシル基を有するポリマーは、例えば、カルボキシル基を有するモノマーのホモポリマー又は前記モノマーを含む複数種のモノマーのコポリマーである。カルボキシル基を有するポリマーを、有機酸２価金属塩水溶液に浸漬することを含む、温度応答性ハイドロゲルの製造方法。有機酸２価金属塩水溶液の有機酸２価金属塩濃度は、例えば、５０ｍＭ～飽和濃度の範囲である。本発明によれば、体積相転移を示さないＬＣＳＴ を有する温度応答性ゲル及びその製造方法を提供することができる。 

本論文では、天然の骨のような異方性を持つ有機・無機ハイブリッド材料の合成を試みた。高強度・高靭性のダブルネットワーク (DN) ハイドロゲルを基質として用い、これを引き伸ばした状態でハイドロキシアパタイト (HAp) の鉱化を行った。HApの鉱化をDNゲルの延伸下で行うと、HApのc軸が延伸方向に沿って配向することが分かった。延伸比（λ）を増やすにつれて、HAp結晶の異方性度を示すS値も増加し、λ=4のサンプルではウサギの脛骨に匹敵するS値を示した。HApの多結晶体の形態は、延伸比の増加に伴い、球状から一方向性の棒状へと変化した。HAp結晶の長軸はc軸に沿っており、これが延伸方向に配向していることがTEM観察でも確認された。興味深いことに、HApが鉱化したゲルは、延伸を解除してもHApの異方性がわずかにしか減少しなかった。また、HAp鉱化後に延伸を行っても、HApの配向は起こらなかった。これらの結果は、HAp結晶の異方的な成長が、鉱化前のPAMPSポリマーネットワークの異方的な分布によって決まることを示唆している。これは、分子レベルの鎖の配向ではなく、PAMPSネットワークの微細なボイド構造の異方性が影響していると考えられる。HApの鉱化によって、DNゲルの巨視的な力学特性も異方性を増した。特に、λ=4で鉱化させたサンプルは、延伸方向に平行な方向の破断応力が、垂直な方向の2倍以上になった。本研究で開発されたこの合成手法は、HAp結晶の配向を定量的に制御できるため、骨代替材料など、力学的異方性を持つソフトセラミックスの開発に有用な情報をもたらす。

本論文は、生体組織を模倣した異方性層状ハイドロゲルの、脱水による構造と力学特性の変化を研究したものである。このハイドロゲルは、剛直で水を通さない両親媒性ポリマーの二分子膜（PDGI）と、軟らかく親水性のポリアクリルアミド（PAAm）層が交互に積み重なった構造を持つ。ゆっくりと脱水させることで、この層状構造はよく維持され、試料は厚さ方向にのみ収縮することが分かった。この一方向の収縮は、光学反射測定やX線回折測定からも確認された。興味深いことに、脱水が進むとハイドロゲルは軟らかく延性のある状態から、硬く脆い状態へと変化する「延性-脆性遷移」が起きる。この遷移は、PAAm層がゴム状からガラス状へ変化することによる。この遷移は、バルクのPAAmハイドロゲルが26%という比較的低い水分量で起こるのに対し、本研究の層状ハイドロゲルでは58%というはるかに高い水分量で発生した。このことは、剛直なPDGI二分子膜層に挟まれたサブミクロンサイズのPAAm層では、その挙動がバルクとは大きく異なることを示している。また、DSC（示差走査熱量測定）の結果からも、層状ハイドロゲルには凍結しない結合水がより多く存在することが示された。PAAm層の弾性率とPAAm体積率の関係を解析したところ、層状ハイドロゲルのPAAm層はバルクのPAAmよりも高い弾性率を示した。この違いは、PAAm鎖が二分子膜表面に吸着し、高分子濃度勾配が生じることで説明できる。つまり、二分子膜に近い領域はガラス状になりやすく、外側から徐々にガラス化が進行するため、延性-脆性遷移がより高い水分量で起こるのだ。本研究は、 confined space 内での水と高分子鎖の特殊な挙動を明らかにし、生体組織のような階層的かつ異方的な材料設計に重要な知見を与えるものである。

本論文は、人工軟骨などの生体材料として有望な、魚の浮袋由来コラーゲンを主成分とする新規なダブルネットワーク（DN）ハイドロゲルの開発について報告している。研究者たちは、ベステルチョウザメの浮袋から抽出したコラーゲン（SBC）を用い、これを第一のネットワークとして、さらに生体適合性の高いポリ(N,N'-ジメチルアクリルアミド)（PDMAAm）を第二のネットワークとして導入したDNハイドロゲル（SBC/PDMAAm）を合成した。SBCは、高い変性温度と、塩溶液中で瞬時にフィブリル化する優れた能力を持つため、これを酸性溶液から塩溶液中に注入することで、注射による剪断効果と塩の拡散効果により、コラーゲンフィブリルが配向した異方性ハイドロゲルを簡便に作製できた。作製されたDNハイドロゲルは、天然軟骨に匹敵する優れた力学特性（高い強度と靭性）と85%以上の高い含水率を両立している。また、DN化によりコラーゲンの熱安定性も著しく向上した。さらに、このハイドロゲルをウサギの膝の骨軟骨欠損部に4週間埋植する動物実験を実施した。ハイドロキシアパタイト（HAp）を表面にコーティングしたゲルは、骨と強力に結合し、プッシュアウト試験でも破断せず、ゲル自体が破壊された。これは、骨とゲルが自発的な骨形成により強固に統合されたことを示している。HAp未コーティングのゲルも、4週間後も力学特性の大きな低下が見られず、in vivo環境下で高い安定性を示すことが明らかになった。これらの結果から、本論文で開発されSBC/PDMAAmハイドロゲルは、高い強度、靭性、生体適合性、そして骨への結合能力を兼ね備えており、荷重を受ける部位での人工軟骨や骨欠損修復材料として、将来の整形外科インプラントへの応用が期待される。

本論文は、生体組織を模倣した異方性ハイドロゲル「MC-PDGIゲル」のユニークな特性を報告したものである。このゲルは、剛直な両親媒性分子の二分子膜（PDGI）が円筒状に多層配列し、柔らかいポリアクリルアミド（PAAm）ハイドロゲル基材に埋め込まれた、超分子複合体だ。円筒状ゲルの合成は、高剪断速度で前駆体溶液をチューブに吸引・重合させることで実現した。X線回折や偏光顕微鏡による構造解析の結果、ゲルの軸方向に沿って同心円状にPDGI二分子膜が配列する「木の年輪」のような構造を持つことが明らかになった。このMC-PDGIゲルは、水に浸すと体積と直径は増加する一方で、軸方向の長さは収縮するという、特異な膨潤挙動を示す。この「膨潤誘起収縮」は、PAAmゲルの等方的な弾性力と、二分子膜の界面張力との競合によって生じると考えられる。この挙動は、将来的にアクチュエータとしての応用が期待される。さらに、MC-PDGIゲルはユニークな擬一次元的な分子拡散挙動を示した。親水性のモデル分子（メチレンブルー）は、二分子膜の層を通過するのが困難なため、ゲルの側面からの拡散が抑制される。その結果、分子は主にゲルの端面から放出される。この特性は、ドラッグデリバリーシステム（DDS）における持続的な薬剤放出に応用できる可能性を示唆している。本研究で開発されたMC-PDGIゲルは、等方的なゲルと異方的な二分子膜という異なる特性を持つ構成要素を組み合わせることで、ユニークな物理的挙動を実現しており、今後の機能性材料開発に新たな視点を提供するものだ。

本論文は、靭性の高いハイドロゲルをマトリックスとして用いた繊維強化ソフトコンポジット（FRSC）の相乗的な高靭性化について論じたものだ。研究者らは、荷重を担う天然組織（靭帯や腱など）の高い強度と靭性を模倣するため、エネルギー散逸性の高いポリアンフォライト（PA）ハイドロゲルをマトリックスとし、これに織物状のガラス繊維（GF）を組み合わせた新しいFRSCを開発した。この複合材料は、個々の成分（PAゲル単体やGF単体）を単純に足し合わせた場合をはるかに超える、非常に高い引き裂き強度と靭性を示し、強い相乗効果があることが判明した。この相乗効果において、ソフトマトリックスのエネルギー散逸性が鍵となる役割を果たしている。研究者らは、PAゲルの靭性を引き裂き速度や塩濃度によって変化させたり、PAゲルの代わりに弱いポリアクリルアミド（PAAm）ハイドロゲルやエラストマー（PDMS）をマトリックスとして用いることで、この仮説を検証した。その結果、マトリックスの靭性が高いほど、複合材料の靭性も飛躍的に向上することが分かった。特に、マトリックスの靭性(Tm) と複合材料の靭性 (Tc) の間には、Tc=220Tm0.64という経験的なべき乗則が成り立つことを発見した。この関係は、広範な種類のソフトマトリックスに適用できる普遍的なものだ。この相乗的な高靭性化は、繊維の引き抜き過程において、マトリックスが変形・破壊することでエネルギーを大きく散逸させることに起因する。この研究は、非常に高い破壊抵抗能力を持つソフトコンポジットを設計するための重要な指針を提供するものだ。

本論文は、ポリアンフォライト（PA）物理ハイドロゲルの性能を向上させるための「予備延伸」という簡便な物理的手法について報告している。PAハイドロゲルは、陽イオンと陰イオンのランダムな共重合体で構成され、鎖内・鎖間に形成される動的なイオン結合によって高い靭性や自己修復性、粘弾性を示す。これらのイオン結合は、その強度によって弱結合（エネルギー散逸に寄与する可逆的な結合）と強結合（弾性を維持する準永続的な結合）に大別される。通常、強結合を形成するには、隣接するポリマー鎖が平行に配列する必要があるが、ランダムなコイル状の鎖では難しい。本研究では、この問題を解決するため、作製直後のゲルを延伸した状態で水中で透析する手法を試みた。予備延伸を施すことで、透析中のイオン複合体形成が著しく加速され、最終的なゲルの力学特性が向上することが明らかになった 。延伸比を増やすと、ゲルの破断応力は大幅に上昇し、最大で約2.4 MPaに達した。また、ハイドロゲルの靭性を評価する破断仕事量 (Wextf) も増加した。これは、予備延伸によってポリマー鎖の配向が促進され、強固な強結合が形成されやすくなったためだと考えられる。さらに、延伸方向と垂直方向とで力学特性に差が生じる異方性も確認され、延伸方向への破断応力は垂直方向よりもはるかに大きかった 。これらの知見は、予備延伸がPAゲルだけでなく他の物理ハイドロゲルにも適用可能な汎用性の高い手法であり、構造用生体材料や工業材料としての性能を調整するための新たな道を開くものだ。

本論文は、ハイドロキシアパタイト（HAp）をコーティングしたダブルネットワーク（DN）ハイドロゲル（HAp/DNゲル）が、骨に直接かつ強固に接着する能力を、ウサギの骨軟骨欠損モデルを用いて評価したものだ。DNゲルは、高強度・高靭性、低摩擦といった優れた特性から人工軟骨としての可能性が示唆されていたものの、骨に直接接着できないという課題があった。この課題を解決するため、研究者らはDNゲルの表面層にHApナノ結晶を析出させたHAp/DNゲルを開発した。in vivo（生体内）での実験では、HAp/DNゲルをウサギの膝の骨軟骨欠損部に埋植した。その結果、HAp/DNゲルと骨の間に、2週間という早期に未熟な類骨組織が形成され、4週間後にはこの組織が石灰化して成熟した骨組織に変化した。これは、HApナノ結晶が骨芽細胞の接着を促進し、骨形成を活性化したためと考えられている。HAp/DNゲルは、骨リモデリングの過程でHAp層内に骨組織が浸透し、ゲルと骨のハイブリッド層を形成することで、強固な結合を確立する。HApをコーティングしていないDNゲルが骨と接着しなかったのに対し、HAp/DNゲルは埋植4週間後で平均37.54 N、12週間後には42.15 Nという高いプッシュアウト荷重に耐え、骨との接着面積も12週間後には90%以上に達した。これらの結果は、HAp/DNゲルが早期の骨統合を促進し、高い強度で骨に結合する能力を持つことを明確に示した。このゲルの特性は、次世代の人工軟骨など、骨と組織の界面を改善する整形外科インプラントへの応用を可能にするものだ。

本論文は、荷重を受けるソフトマテリアルとしての応用が期待されるポリアンフォライト（PA）ハイドロゲルの、クリープ挙動と遅延破壊について研究したものだ。PAハイドロゲルは、陽イオンと陰イオンのランダムな共重合体であり、高靭性、自己修復性、粘弾性を示す 。その優れた機械的特性は、動的なイオン結合に由来しており、この結合には永久的な架橋として機能する強結合と、エネルギー散逸を担う可逆的な弱結合が存在する。研究では、化学架橋のない物理ゲル（p-PA）と、ごくわずかに化学架橋されたゲル（c-PA1）を用いて、一定荷重下でのクリープ挙動を引張試験により調べた。その結果、両方のゲルは、ある臨界応力以上でクリープ破壊を起こすことがわかった。このクリープ破壊の破壊時間は、荷重応力の増加に伴い指数関数的に減少する 。この関係は、熱的に活性化されるイオン結合の破壊が支配的なメカニズムであることを示唆している。特に、高応力領域では、p-PAゲルとc-PA1ゲルは同じマスターカーブに従うことが判明した 。このことから、この応力範囲でクリープを支配するイオン結合の強度は、化学架橋の有無に依存しないことが示唆された。一方、低応力領域では両者の挙動に違いが見られ、化学架橋が少ないほど臨界応力も低くなる傾向が見られた。また、中程度の化学架橋を施したゲル（c-PA2）は、観察時間内ではほとんどクリープを示さず、クリープ破壊に抵抗することがわかった。これらの結果は、PAハイドロゲルの長期的な荷重耐久性を向上させるには、適度な化学架橋が有効であることを示している。

本論文は、新規に開発されたグリコサミノグリカン（GAG）含有ダブルネットワーク（DN）ハイドロゲルである「HA-DNゲル」と「CS-DNゲル」の基本的な生体材料特性を明らかにしたものだ。研究者らは、分子ステンシル法を用いて、天然軟骨の成分であるヒアルロン酸（HA）またはコンドロイチン硫酸（CS）を組み込んだHA-DNゲルとCS-DNゲルを開発した。これらのゲルは、高い含水率を保ちながら、天然の軟骨組織に匹敵する優れた力学特性を示した。また、オートクレーブ滅菌や生理食塩水中での長期保存（12週間）後も、その力学特性はほとんど変化しなかった。しかし、生体内での挙動には違いが見られた。皮下組織に埋植した結果、HA-DNゲルは6週間後には力学特性が有意に低下したが、CS-DNゲルは12週間後でも有意な変化はなかった。これは、HAが酵素分解を受けやすいのに対し、CS-DNゲルは架橋密度がHA-DNゲルより低いため、生体内分解に耐性があるためだと推測される。また、筋肉に埋植した際の生体反応を評価したところ、HA-DNゲルは陰性対照と同等の炎症反応しか引き起こさなかった。一方、CS-DNゲルは埋植1週間後には軽度だが有意な炎症反応を示したものの、4週間後には陰性対照と同等のレベルまで減少した。さらに、これらのゲルは、軟骨前駆細胞であるATDC5細胞を、インスリンを含まない培地で軟骨細胞に分化させる能力を持つことが判明した 。この分化誘導能は、ゲルが持つ軟骨組織に類似したGAG成分と負電荷に起因すると考えられる。これらの結果から、HA-DNゲルとCS-DNゲルは、優れた力学特性と軟骨形成能を兼ね備えた、人工軟骨や軟骨再生誘導材として有望な生体材料だといえる。

この論文は、高靭性で自己修復性を持つポリアンフォライト（PA）ハイドロゲルの自己修復メカニズムと効率について詳細に研究したものである。PAハイドロゲルは、陽イオンと陰イオンのランダムな共重合体で構成され、その優れた特性は、ポリマー鎖内・鎖間に形成される動的なイオン結合に起因する。この論文では、切断されたゲルの断面に働くイオン結合の再形成が、自己修復のメカニズムであることを明らかにしている。研究者らは、修復温度やゲルの化学的性質（化学架橋剤の密度やモノマーの化学構造）が、修復の動力学と効率に与える影響を調べた。その結果、高い修復温度は自己修復の速度を大幅に加速させることが判明した。一方、化学架橋を導入すると自己修復の効率は低下し、疎水性の高いモノマーを用いた場合も同様に効率が低くなることが分かった。特に、室温以下の軟化温度を持つ物理的なPAハイドロゲルでは、外部からの刺激なしに、平均で約84%、最大で99%という非常に高い修復効率が観察された。これは、これらのゲルが持つ動的な結合の割合と自己修復効率の間に相関関係があることを示している。本研究は、PAハイドロゲルの優れた自己修復特性を分子レベルで理解するための重要な知見を提供し、損傷した際に自ら修復する新しい機能性材料の開発に貢献するものだ。

本論文は、ハイドロキシアパタイト（HAp）を表面層に導入したダブルネットワーク（DN）ハイドロゲルが、生体内で骨と強固に結合するメカニズムを明らかにしたものだ。研究者らは、DNゲルの表面層にHApナノ結晶を鉱化させることで、透明なゲルを不透明なハイブリッドゲル（HAp/DNゲル）へと変化させた。このHAp/DNゲルは、元のDNゲルが持つ柔軟性と高強度、高靭性を維持しつつ、HApの導入により圧縮特性が向上していることが確認された。in vivo（生体内）実験として、ウサギの骨軟骨欠損部にHAp/DNゲルを埋植した。その結果、HAp/DNゲルは、HApを導入していないDNゲルとは異なり、埋植4週間後には骨と強固に結合することが示された。プッシュアウト試験では、HAp/DNゲルは骨から押し出される前にゲル自体が破壊されるほどの高い結合強度を示し、その結合せん断応力は0.6 MPa以上と推定された。これは、HApをコーティングした従来の固体材料の結合強度に匹敵する値だ。HAp/DNゲルの強固な結合は、ゲルと骨の間に形成されたゲル/骨ハイブリッド層に起因する。メチルブルー染色や赤外分光分析により、このハイブリッド層には、骨の主成分であるコラーゲンがゲル内部に拡散していることが確認された。さらに、透過型電子顕微鏡（TEM）観察では、HApナノ結晶が骨組織へと連続的に変化するグラデーション構造が明らかになった。これらの結果から、HAp/DNゲルに存在するHApナノ結晶が、骨形成を活性化し、ゲルが持つ半透過性を利用して、細胞は侵入せずにコラーゲンやミネラルがゲル内に浸透することで、骨との強固な結合が自発的に形成されるという、これまでにない新しい結合メカニズムが示唆された。この手法は、軟骨などの生体軟組織代替材料の骨への固定という長年の課題を解決するブレークスルーとなることが期待される。

本論文は、両親媒性トリブロックコポリマーを用いた、新しいタイプの物理ダブルネットワーク（DN）ハイドロゲルについて報告している。この「B-DNゲル」は、従来のDNゲルの課題であった永続的な内部損傷と低い疲労耐性を克服するため、共有結合の代わりに物理的な結合を架橋点として利用している。B-DNゲルは、疎水性末端ブロック（PBMA）と親水性中央ブロック（PMAA）からなる両親媒性トリブロックコポリマーが形成する疎水性会合を第一のネットワークとして用いている。この第一のネットワークに、ポリアクリルアミド（PAAm）を第二のネットワークとして導入することで、PMAAとPAAmの間の水素結合が形成される。動的粘弾性測定により、疎水性会合が永久的な架橋点として機能し、水素結合がエネルギー散逸を担う犠牲的結合として働くことが確認された。このB-DNゲルは、従来のDNゲルや他の高靭性物理ゲルとは異なり、降伏や歪み軟化を示さず、破断歪み（600%）まで線形の応力-歪み曲線を示す。また、高い弾性率（~2 MPa）、破断応力（~10 MPa）、破断エネルギー（~3000 J/m²）を達成し、天然軟骨に匹敵する優れた機械的特性を持つ。水素結合の動的な性質により、B-DNゲルは自己回復性も備えている。加熱・冷却処理によって、破断した物理結合が再形成され、元の機械的特性を回復できる。さらに、切断したゲルの断面をDMF溶媒で処理した後に再接着させることで、2.3 MPaという高い破断応力を持つ自己修復ゲルが得られた。本研究で開発されたB-DNゲルは、従来のゲルが持っていた課題を克服し、人工軟骨など荷重を受ける用途への応用が期待される。

本論文は、ハイドロゲルが高速に自由に膨潤する際に生じる表面のしわとバルクの湾曲という、2つの不安定性が結合する現象について研究している。ディスク状のポリエチレン電解質ハイドロゲルを水に浸すと、高速膨潤により「表面-内部層」と「環状部-円盤部」の2つの膨潤不整合が生じることがわかった。これにより、ゲルの表面にはしわ模様が、バルクには鞍型（サドル型）の湾曲が同時に発生した。膨潤の初期段階では、平らな基板に固定されたゲルと同様の多角形のしわが観察されたが、膨潤が進むにつれて、この多角形パターンは独特のストライプ状のしわへと変化した。このストライプはゲルの上下の表面で互いに直交しており、その後の膨潤では消失し、ゲル全体は最終的に滑らかで平らな状態に戻った。このユニークなストライプ模様は、表面の不安定性とバルクの鞍型湾曲が機械的に結合した結果であると結論づけた。この結合は、ゲルの膨潤によって発生する内部応力によって引き起こされる。半剛性ポリアニオン分子を応力センサーとしてゲルに組み込むことで、この内部応力の方向を偏光顕微鏡で可視化することに成功した。これにより、しわの境界線に垂直な方向に内部応力が存在することが確認された。さらに、平らな基板と鞍型の基板に固定したゲルのしわパターンを比較する実験により、バルクの湾曲が表面のしわパターンを異方的に変化させることを実証した。鞍型の表面に形成されるしわは、平らな表面の多角形とは異なり、一方向性の直線的なパターンとなる。これらの結果から、ゲルの3次元的な形状変化が表面のしわパターンを制御する新しい手法となり得ることが示唆された。これは、機能的な表面を持つソフトマテリアルの設計に応用できる可能性を秘めている。

本論文は、微小電極法（MET）を用いて、脆いポリエチレン電解質ハイドロゲルの局所的な電気ポテンシャルを定量的に測定する手法を確立したものだ。ハイドロゲルに微小電極を挿入する際、ゲルが固体であるために電極との接触不良が生じ、測定ポテンシャルが過小評価されるという課題があった。研究者らは、この問題が微小電極の幾何学的形状（直径と壁の厚さ）に依存することを突き止めた。実験の結果、微小電極のポテンシャル測定値は、電極の壁の厚さの増加に伴い指数関数的に減少することが分かった。この挙動は、電極とゲル表面の間の微小な亀裂領域におけるデバイ長に起因していると解釈された。この亀裂領域のデバイ長は、逆浸透効果によって周囲の溶液よりもはるかに大きくなるため、ポテンシャル減衰の特性長が大きくなる。直径200 nm以下、壁の厚さ20 nm以下の微小電極を用いることで、ポテンシャル減衰の影響を最小限に抑え、ゲルのドンナンポテンシャルを正確に測定できることが示された。この手法により、ゲルの深さ方向のポテンシャル分布を空間分解能5 nmで測定することが可能になった。この技術の有用性を示すため、負に帯電したPAMPSゲルと正に帯電したPDMAEA-Qゲルを交互に積層した多層ゲルを作製し、その深さ方向のポテンシャル分布を測定した。結果として、各層の厚さや、層間の遷移領域の幅を正確に決定することに成功した。本研究で確立されたMETは、従来の測定法では不可能だった、ハイドロゲルの内部構造を直接、空間的に可視化する強力なツールとなる。これにより、界面、勾配膜、内部破壊構造など、不均一なハイドロゲルの構造特性を直接評価する道が開かれた。

本論文は、ハイドロゲルネットワークのトポロジー欠陥の中でも、特にぶら下がり鎖がゲルの物性に与える影響を、クリックケミストリーを用いて定量的に研究したものである。研究者らは、クリックケミストリーを活用して、架橋点の官能基数が3つと4つの2種類のポリ(エチレングリコール)（PEG）系ハイドロゲルを合成した。この際、架橋剤の一部を単官能性の分子に置き換えることで、ぶら下がり鎖の割合を精密に制御することに成功した。ゲルのネットワーク構造は、低磁場NMRとモンテカルロシミュレーションによって評価され、シミュレーション結果が実験的に得られたゲル画分とよく一致することが確認された。これにより、クリックケミストリーがネットワーク構造を正確に制御する強力な手法であることが実証された。機械的特性の評価では、ゲルのせん断弾性率は架橋点の官能基数に依存し、ぶら下がり鎖の割合が増加するにつれて減少することがわかった。この弾性率の変化は、ファントムモデルの予測と非常によく一致しており、ゲルの変形中に架橋点が揺らぐことを示している。また、ゲントモデルによるフィッティングから得られた最大伸長比は、ぶら下がり鎖の割合を増やしても、非常に高い割合にならない限りほとんど変化しないことが判明した。これらの結果は、ハイドロゲルの物性が、ネットワークの欠陥（特にぶら下がり鎖）によって精密に制御できることを示している。本研究で確立された、クリックケミストリーとシミュレーションを組み合わせたアプローチは、物性を設計通りに調整できるハイドロゲル材料の開発と、ゴム弾性理論の理解を深める上で重要な知見をもたらすものだ。

本論文は、バクテリアの細胞外高分子マトリックス（EPM）にヒントを得て開発された、自己調整可能な接着特性を持つポリアンフォライト（PA）ハイドロゲル接着剤について報告している。従来のハイドロゲルは、湿潤環境下での接着力が弱く、特に生体組織のように表面電荷が複雑な対象への接着は困難だった。本研究で用いたPAハイドロゲルは、陽電荷と陰電荷をバランス良く持ち、ポリマー鎖上でランダムに分布している。このハイドロゲルは、周囲の表面電荷に応じて自身の電荷を再配置することで、自己調整可能な接着性を発揮すると提案されている。実験では、このPAハイドロゲルが、負に帯電したポリエチレン電解質（PE）ゲル、正に帯電したPEゲル、さらにはブタの肝臓組織といった、異なる表面電荷を持つ様々な基質に対して、迅速かつ強力に接着することが実証された。接着は主にクーロン相互作用と、イオン放出によるエントロピーの増加によって駆動される。これにより、PAハイドロゲルは、表面の電荷の極性に関係なく接着することができる。接着強度を定量的に評価する試験では、PAゲルとPEゲル間の接着が非常に強力であるため、界面で剥離するのではなく、PEゲル自体が破壊される結果となった。これは、PAゲルが極めて高い接着強度を持つことを示している。また、ブタの肝臓組織に対しても、他のPEゲルでは組織が損傷したり滑り落ちたりするのに対し、PAゲルは組織を損傷することなく、強固かつ可逆的に接着できた。これらの結果から、PAハイドロゲルは生体組織を接合するための湿潤接着剤として有望であり、その自己調整可能な接着メカニズムは、生体接着の理解を深める上でも重要な示唆を与えるものだ。

本論文は、ハイドロゲルにおける相分離が、その力学特性に異常な剛性、高靭性、そして自己修復性をもたらすことを発見し、そのメカニズムを明らかにした。我々は、ポリアクリルアミド（PAAm）ハイドロゲルをモデル系として使用し、良溶媒（水）と貧溶媒（DMF）の混合溶媒に浸漬して膨潤挙動を制御した。高濃度DMF溶液中で相分離したPAAmゲル（p-PAAmゲル）は、透明な弾性体から不透明で粘弾性の高いガラス状へと変化した。この変化は、相分離によって高分子が局所的に凝集し、その体積分率がガラス転移の臨界値に達するためだと考えられている。このガラス状のp-PAAmゲルは、高い剛性を持つだけでなく、非常に高い破壊エネルギーも示した。特に80 wt% DMF溶液に浸漬したp-PAAmゲルの破壊エネルギーは、既知のほとんどのゲルを上回る約40,000 J/m²に達した。この驚異的な靭性は、変形時に高分子間の会合が可逆的に破壊されることで、エネルギーが大きく散逸するためだと考えられる。このメカニズムは、二重ネットワーク（DN）ゲルにおける「犠牲結合」と同様の効果をもたらす。さらに、このエネルギー散逸は自己修復可能であり、変形後のゲルを水に戻すと元の弾性特性を回復した。熱アニール処理を行うと、この回復プロセスはさらに加速された。相分離によるこの現象は、PAAm-DMF系に特有のものではなく、他のゲル-溶媒系でも見られる普遍的なものだと考えられる。本研究で示された手法は、有害な有機溶媒を使用しない疎水性高分子-水系の組み合わせに置き換えることで、医療や産業用途向けの強靭なハイドロゲル開発に繋がる可能性を秘めている。

本論文は、チョウザメの浮袋コラーゲン（SBC）を用いて、巨視的な超構造を持つハイドロゲルを簡便に作製する手法と、その形成メカニズムを明らかにしたものだ。従来の動物由来コラーゲン（ウシやブタの皮膚コラーゲン）は、病原体感染のリスクや宗教上の制約があるため、海洋由来のコラーゲンが注目されている。しかし、これらのコラーゲンは、多くの場合、安定したゲルを形成することが困難だった。本研究で用いられたSBCは、高い熱安定性、溶解度、低い粘度、そして特に、特定の条件下で極めて速くフィブリルを形成する能力という優れた特性を持っている。このSBCの特性を活かし、酸性SBC溶液の周縁部から中性緩衝液を拡散させることで、ハイドロゲルを形成させた。その結果、ゲル化は周縁部から中心部へと進行し、ハイドロゲル内に同心円状に配向したコラーゲン繊維の超構造が自発的に形成された。これは、偏光顕微鏡やSEM観察によって確認された。一方、従来のウシやブタのコラーゲンでは、この方法では安定したゲルや配向構造は形成されなかった。この超構造形成のメカニズムは、ゲル化に伴うシネレシス効果（溶媒の押し出し）にあると考察されている。SBCの高速フィブリル形成により、ゲル化界面で溶媒が急激に押し出されることで、ゲル相とゾル相の間に張力が発生する。この張力が、ゲル相のコラーゲン分子をゲル化界面に沿って引き伸ばし、同心円状の配向構造を形成するのだ。作製されたSBCハイドロゲルは、溶液状態のSBC（31℃）に比べて高い変性温度（43 ℃）と、15 kPa以上の貯蔵弾性率を持つ高い機械的強度を示した。これは、細胞培養や他の生体医療用途に適した材料であることを示唆している。

我々は靭帯などの生体組織が持つ高強度と柔軟性を模倣する、新しいタイプの複合材料を開発した。この複合材料は、ポリアンフォライト（PA）ハイドロゲルとガラス繊維織物を組み合わせたもので、従来のハイドロゲル材料が抱える機械的強度の低さという課題を克服している。従来のハイドロゲルは水分を多く含むため、固体材料との接着が弱く、複合材料化が困難だった。本研究で鍵となるのは、PAハイドロゲルが水中で脱膨潤するというユニークな性質だ。この脱膨潤プロセスにより、ゲルが収縮してガラス繊維と密着し、強固な界面接着が形成される。この複合材料は、個々の成分（ゲル単体または布単体）の特性をはるかに超える、驚異的な機械的特性を相乗的に発揮する。具体的には、従来のハイドロゲルより3桁以上高い引張弾性率（606 MPa）と、高靭性ポリマーに匹敵する非常に高い破壊エネルギー（最大250,000 J/m²）を実現した。また、この材料は、引張方向には高い強度を持つ一方で、横方向には容易に曲がる強い異方性も示し、これは靭帯の特性と類似している。この高い靭性は、繊維の引き抜き抵抗と、ハイドロゲルマトリックス自体のエネルギー散逸という2つのメカニズムに起因する。脱膨潤によるゲルの収縮が繊維を強く締め付け、摩擦抵抗を増大させることで、引き抜き破壊を防いでいる。この手法は、生体適合性を持つ軟らかい材料から、高強度かつ高靭性の複合材料を製造する新しい枠組みを提示するものだ。これにより、人工靭帯などの生体補綴材料や、防弾ベスト、耐パンクタイヤなどの産業用途への応用が期待される。

本論文では、ハイドロゲルが固体表面を滑る際の摩擦を、ポリマー鎖の動的な吸着という分子メカニズムから説明するモデルを提案し、双性イオンハイドロゲル（PCDMEゲル）の摩擦挙動を解析した。ハイドロゲルは生体組織と類似の優れた特性を持つため、生体医療機器やインプラントへの応用が期待される。しかし、その摩擦特性の理解は不十分だった。本研究では、接着性の高い表面上では、ハイドロゲルのポリマー鎖が動的に吸着と脱着を繰り返すことで摩擦が生じると仮定している。この動的吸着モデルに基づき、PCDMEゲルの摩擦挙動を、基板の湿潤性、ゲルの膨潤度、溶液のイオン強度、pHといった様々な条件下で実験的に調べた。その結果、以下の点が明らかになった。摩擦応力は、ポリマー鎖の弾性的な引き伸ばしと溶媒の粘性抵抗の組み合わせによって生じる 。摩擦応力は、基板の湿潤性が低下するにつれて減少し、これは疎水性コーティングが静電引力を遮蔽するためである。摩擦応力は、ゲルの膨潤度が増加するにつれて減少する。これは、ゲル表面のポリマー鎖の面積密度と含水率が摩擦に強く影響することを示している。ポリマー鎖の吸着時間（𝜏b）は、滑り速度の上昇（ヴァイゼンベルグ数の増加）に伴い短くなる。正規化された吸着寿命（τb/τb0）とヴァイゼンベルグ数の関係は、ほぼ単一のマスターカーブに集約された。これは、摩擦中の弾性エネルギーの散逸が、表面やゲルのバルク特性にほとんど依存せず、滑り速度に支配されることを示唆している。この動的吸着モデルは、ハイドロゲルの摩擦挙動とポリマー鎖の吸着ダイナミクスを結びつけることに成功した。この成果は、特定の摩擦特性を持つハイドロゲルを分子レベルで設計するための重要な指針となることが期待される。

本論文は、熱帯魚の構造色にヒントを得て開発された、機械的刺激で超高速かつ広範囲に色を変化させるフォトニックハイドロゲルについて報告した。従来のフォトニックゲルは、光の回折を制御する周期的なナノ構造を持つが、応答速度が遅いという課題があった。これは、ゲルの膨潤/脱膨潤や粘弾性といった時間依存性の挙動に起因する。本研究では、この課題を克服するため、化学架橋されたハイドロゲルの準弾性的な性質に着目し、熱帯魚の鱗に似た構造を持つ新しい材料を設計した。このハイドロゲルは、剛直な両親媒性ポリマーの二分子膜ドメイン（「反射小板」として機能）と、柔らかい化学架橋ハイドロゲル（h-PAAm）からなる層状構造を持つ 。当初の連続した二分子膜は粘弾性が高く応答が遅かったが、ハイドロゲル層の加水分解によって二分子膜を小さなドメインに分断した結果、ゲルは柔らかく弾性的な性質を獲得し、超高速応答が可能になった。このフォトニックゲルは、以下のような優れた特性を示す:

1.超高速応答時間: 弾性波の速度に支配され、わずか~0.1 msという前例のない速さで色を切り替えることができる。

2.広範囲な色調変化: 赤色（640 nm）から青色（340 nm）まで、可視光スペクトル全体をカバーする色調変化が可能である。

3.高感度: わずか3 kPaの圧縮応力で全色域にわたる波長シフトを引き起こし、非常に高い応力感度（~0.1 nm/Pa）を持つ。

4.高い機械的安定性: 10,000回以上の高周波疲労試験でも、色の劣化が見られなかった。

この材料は、ディスプレイ、高感度ストレスセンサー、生体細胞の動きを可視化するセンサーなど、幅広い応用が期待される 。

本論文では、フォトマスキング技術を利用してハイドロゲル内にプログラミングされた超構造を形成する新しい手法を報告した。天然の生体組織（例：関節軟骨のコラーゲン繊維）が持つ複雑な超構造を模倣し、多様な機能を持つバイオミメティック材料を開発することを目的とした。研究では、光重合プロセス中にフォトマスクを用いてゲルの領域ごとに重合度を制御し、膨潤の不整合を生じさせた。この不整合によってゲル内部に内部応力がプログラムされ、この応力がゲルに埋め込まれた剛直なポリアニオン分子（PBDT）の局所的な配向を誘導することがわかった。作製直後のゲルは、マスクされた部分が薄く、偏光顕微鏡下で配向構造が観察された。このゲルを水中で膨潤させると、マスクされた領域がより大きく膨潤するため、応力場の向きが逆転し、それに伴ってPBDTの配向も変化した。この配向は、対イオンの透析によるポリイオン複合体形成によって記憶された。ストライプ、同心円、六角形、ハニカム構造など、様々なマスクパターンを用いることで、複雑な超構造を意図的に形成できることが実証された。これらの超構造は、ゲルの力学特性に異方性をもたらす。さらに、この超構造を持つゲルに第二のネットワークを導入するダブルネットワーク（DN）コンセプトを応用することで、超構造を維持したまま、高い靭性を持つハイドロゲルを作製することに成功した。この手法は、将来的にはコラーゲンなどの生体分子の配向を制御し、軟骨のような異方性を持つ高靭性材料の開発に繋がる可能性を秘めている。

本論文は、優れた防汚性を持つ双性イオン性ポリマー（PCDME）を用いて、高強度で高靭性のダブルネットワーク（DN）ハイドロゲルを開発した研究だ。このゲルは、人工臓器や再生医療などの生物医学分野での応用が期待される。まず、研究者たちは、単一ネットワークのPCDMEハイドロゲルを合成し、その物理的特性を評価した。このゲルは、カチオン性とアニオン性の両方の官能基を持つにもかかわらず、親水性の中性ハイドロゲルのように振る舞うことが判明した。その膨潤度とヤング率の関係は中性ゲルに特有のべき乗則に従い、また、温度、pH、イオン強度に依存しない安定性を示した。この性質は、生体環境での使用に非常に有利だと考えられる。次に、このPCDMEを第2のネットワークとして、PAMPSを第1のネットワークとするDNハイドロゲルを開発した。このハイドロゲルは、PCDMEの濃度を調整することで、ヤング率、破断応力、破断ひずみ、および靭性といった機械的特性を精密に制御できることがわかった。最適化された組成のPAMPS/PCDME DNゲルは、従来のPAMPS/PAAm DNゲルに匹敵する、高い強度と靭性を持つ。さらに、マクロファージ接着試験により、PCDME単一ネットワークゲルとPAMPS/PCDME DNゲルの両方が、細胞の非特異的接着を抑制する優れた防汚性を持つことが確認された。これにより、DNゲルの高い機械的強度とPCDMEの優れた防汚性を両立させた新しいバイオマテリアルが実現した。この成果は、DNハイドロゲルの生物医学分野での応用可能性を大きく広げることが期待される。