La reserva se ubica en la region norte del estado de Chiapas, dentro de la Selva Lacandona. Se encuentra en los municipios de Ocosingo, Las Margaritas y Maravilla Tenejapa. Forma parte del corredor biológico mesoamericano y colinda con Guatemala. Su extension supera los 331,200 hectáreas, conformando uno de los territorios selváticos mas grandes y mejor conservados de Mexico.

El relieve es variado: incluye llanuras, colinas bajas, mesetas y areas montañosas. La vegetación es densa, con selva alta perennifolia y bosques tropicales húmedos. Los suelos son ricos en materia orgánica y permiten un ecosistema muy diverso. La zona destaca por su aislamiento y por conservar paisajes casi vírgenes.

Montes Azules forma parte de la cuenca del río Usumacinta, el más caudaloso de México, y es considerada una de las regiones con mayor riqueza hídrica del país. En su interior fluyen numerosos ríos, entre los que destacan el Lacantún, el Tzendales y el Chajul, además de incontables arroyos y lagunas naturales. Durante la temporada de lluvias, amplias áreas de la selva se inundan, creando humedales temporales que funcionan como refugio para una enorme diversidad de especies y que regulan el ciclo del agua en la región.

El clima de la reserva es tropical húmedo, caracterizado por temperaturas cálidas todo el año y precipitaciones muy elevadas que pueden superar los 2,500 a 4,000 mm anuales. La temperatura media ronda los 24 a 26 °C, con meses particularmente calurosos en la temporada seca. Las lluvias ocurren principalmente entre mayo y noviembre, aunque incluso en la época seca la humedad ambiental sigue siendo alta. Esta combinación de calor, humedad y lluvias intensas favorece la formación de selvas densas y zonas de bosque nublado en las partes más elevadas.