哺乳類の嗅覚は非常に優れた匂いセンサーです。匂い分子のセンサーである嗅覚受容体（Olfactory receptor/Odorant receptor、OR）は、Gタンパク質共役型受容体（GPCR）のファミリーに属する7回膜貫通タンパク質です。嗅覚受容体は、ヒトでは約400種、マウスでは約900種と多くの遺伝子があり、通常は1つの嗅覚神経細胞の繊毛に1つの嗅覚受容体が選択的に発現しています。我々は、哺乳類の嗅覚受容体が生体内での機能発現メカニズムを解明し、さらに高感度な匂いセンサーである嗅覚を模倣したバイオミメティック匂いセンサーの開発を目指して研究を行っています。
【Key Methods】
タンパク質工学、
嗅覚受容体は、Receptor Transporting Protein（RTP）という別の膜タンパク質と相互作用することで、小胞体から細胞膜へ局在するようになることが分かっています。しかし、RTPがどのように嗅覚受容体の細胞膜への輸送に関与しているか、RTPのタンパク質構造レベルでのメカニズムは明らかとなっていません。我々はこのRTPの機能・構造を明らかにすることで、嗅覚受容体の発現制御機構の解明だけでなく、異種細胞での嗅覚受容体の機能発現を向上させることにつながると考えています。
大気中に分散している匂い分子は、鼻腔内に侵入すると嗅粘液にしみ込んだ後に、嗅覚神経細胞の繊毛で特定の嗅覚受容体と結合します。嗅粘液中には多くのタンパク質が存在しており、嗅粘液には分子を溶解する効果、匂い分子を輸送する効果、匂い分子の構造を変化させる効果など様々な作用があると言われています。その中で我々は、匂い分子の構造を変化させる効果に着目し、シトクロムP450ファミリータンパク質とエステラーぜをターゲットに、匂い分子の代謝と代謝が嗅覚受容体の応答に与える影響について研究しています。
生体の嗅覚を模倣し、嗅覚受容体を用いて匂いをパターンとして読み取るセンサーを開発しています。受容体を発現させた細胞／膜チップの発光・電気信号を指標に、空気中のごく微量な匂いやよく似た分子の違いを識別します。さらに、鼻粘液中の代謝酵素など“生体側の前処理”も取り入れ、実際の嗅覚に近い検出原理を実装します。医療（疾患においマーカー）、食品・環境モニタリング、匂い品質評価への応用を目指します。
嗅覚受容体、主な発現組織である 嗅覚神経細胞では1細胞1受容体という厳格な発現機構のもと環境の匂い知覚を行っています。2017年にヒトの大腸癌幹細胞に嗅覚受容体 OR7C1が特異的に発現し、OR7C1 の発現量が大腸癌細胞の増殖に影響することが報告されました (Morita R et al. Clin Cancer Res. 2017) 。しかし、大腸癌細胞周辺環境の OR7C1 のアゴニストは見つかっておらず、OR7C1の大腸癌幹細胞内での機能は一切分かっていません。この OR7C1 は大腸癌幹細胞での高い選択的発現性から、OR7C1を幹細胞マーカーとした新規の癌免疫療法への活用が期待されています。そこで、大腸癌幹細胞における OR7C1 の機能を明らかにするための研究を行なっています。