Research

3D-RISM理論と線形応答理論による、溶液が誘起するタンパク質の大きな構造変化の探索手法の開発

"A computational method to simulate global conformational changes of proteins induced by cosolvent", Shoichi Tanimoto, Koichi Tamura, Shigehiko Hayashi, Norio Yoshida, Haruyuki Nakano, J. Comput. Chem. 2021, 42, 552-563 ( DOI:10.1002/jcc.26481 )

生体内では溶液環境の変化によってタンパク質の大きな構造変化が引き起こされることがあります。例えば、タンパク質の変性などは代表的な例です。このような構造変化をシミュレートするためには、タンパク質構造変化を効率良く予測する手法と、溶液環境の効率的な記述が必要になります。そこで、本研究では、大きなタンパク質構造変化を予測できるLRPF法と、混合溶液の溶媒和を効率良く計算できる3D-RISM理論を組み合わせた手法を開発し、このような溶液環境が誘起する生体分子の遅く大きな構造変化の探索手法を構築しました。この手法を、ユビキチンの尿素変性へ適用し、変性の初期過程を再現することに成功しました。本論文はJ.Comput.Chem.誌の表紙に選ばれました。

3D-RISM法とストリング法による生体内イオン・小分子輸送の最小自由エネルギー経路探索手法の開発

"A newmethod for finding the minimum free energy pathway of ions and small molecule transportation through protein based on 3D-RISM theory and the string method", Norio Yoshida, Chem. Phys. Lett., 2018, 699, 22-27 (DOI: 10.1016/j.cplett.2018.03.034)

イオンチャネルや水チャネル、アンモニアチャネルなど、多くのチャネルタンパク質が存在し、細胞内外の物質輸送を担っています。しかし、その機構解明は難しく、現在でも多くの研究者が解析手法の開発に取り組んでいます。チャネル内の物質輸送(例えばイオン)は、自由エネルギー曲面によって特徴付けられますが、複雑に入り組んだタンパク質内のイオンの自由エネルギー曲面を求めること、さらにはその曲面上の最安定経路を決定する事は容易ではありません。自由エネルギー曲面はチャネルタンパク質や脂質膜の構造、イオンの周りの水の分布に対する配置積分から求められます。分子動力学シミュレーションではこの配置積分を、ニュートン方程式にもとづく原子座標の時間発展をもとに数値積分を行うため、一般にチャネルの物質透過のようなレアイベント（分子シミュレーションの実行時間内では起こりづらい現象）の配置積分は難しいことが知られています。 本手法では、特にイオンや水といった溶媒分布に焦点をあて、3D-RISM法でそれらの分布を求めることで効率良く最安定経路を決定する事が可能となります。3D-RISM法は液体の統計力学理論に基づいて溶媒に関する配置積分を解析的に行うため、全空間の完全な配置積分を得ることができます。得られた分布からイオンに対する平均場ポテンシャルを求め、その曲面上の最安定経路をストリング法で決定します。 本論文では、タンパク質の構造は固定していますが、MDシミュレーションとの組み合わせによりタンパク質構造変化の影響も取り入れた解析に現在取り組んでいます。

3D-RISM法のドラッグデザインへむけた展開に関する解説論文

"Role of Solvation in Drug Design as Revealed by the Statistical Mechanics Integral Equation Theory of Liquids", Norio Yoshida, J. Chem. Info. Model., 2017, 57, 2646-2658 (DOI: 10.1021/acs.jcim.7b00389).3D-RISM理論は、近年、Amber(AmberTools)やMOEといった汎用ソフトウェアへ搭載され、誰でも簡単に使えるようになってきています。また、溶媒和構造を簡便・高精度に決定できることや、溶媒和に関わる熱力学量を容易に計算できることから、幅広い分野への利用が期待できます。本稿では、とくにドラッグデザイン分野への応用を念頭に、3D-RISM法の有効な利用法を、近年の研究例を交えて紹介しています。 レビューでは、主として3つの解析手法、すなわち、分布関数に基づく結合親和性の解析、分布関数からのリガンド位置予測手法、そして、結合自由エネルギー解析です。これらの手法は単独でも強力な手法ですが、連携して使うことでタンパク質の分子認識を統合的に解析することが可能になります。すなわち、どこに、なにが、どのように、どれくらい安定に結合されるか、を知ることができるのです。 本レビューはJCIM誌のカバーに選ばれました。

FMO/3D-RISM法の変分的定式化と高効率連成手法の開発

"Efficient implementation of the three-dimensional reference interaction site model method in the fragment molecular orbital method", Norio Yoshida, J. Chem. Phys., 2014, 140, 214118 (13pages) (DOI: 10.1063/1.4879795).

生体分子の全電子状態計算を可能にするフラグメント分子軌道法(FMO法)と，生体分子の溶媒和理論である3D-RISM理論を組み合わせたFMO/3D-RISM法の変分的定式化とそこから導かれる自由エネルギーの解析的一次微分を提案するとともに，高効率連成手法も提案しました。FMO法はすでに広く使われており，特に創薬分野において薬剤分子とタンパク質の相互作用の高精度予測に用いられています。こういった薬剤分子（リガンド）とタンパク質の選択的な結合は「分子認識」とよばれています。 分子認識においてはタンパク質ーリガンドの直接的な相互作用はもとより，溶媒が果たす役割も大変重要です。と，いうのも分子認識の過程で脱水和･脱溶媒和という現象が起こるからです。リガンドはタンパク質に認識される前は溶液（水）中に存在しており，水分子と相互作用しています。そのリガンドがタンパク質に結合するためにはそれまで纏っていた溶媒分子を脱ぐ必要があります。これが脱水和･脱溶媒和です。リガンドが脱水和してタンパク質に結合すると，リガンド—水の直接的な相互作用だけでなく，系全体のエントロピーも変化します。すなわち，自由エネルギーを基準として分子認識を取り扱う必要があるのです。 3D-RISM理論はタンパク質･リガンド・水（溶媒）の相互作用を自由エネルギーという観点から扱うことのできる理論です。 今回提案したFMO/3D-RISM理論では，リガンド—タンパク質間の相互作用を量子化学的に高精度に見積もると同時に，溶媒の自由エネルギー変化を扱うことができます。このような特徴を活かして今後応用を行っていく予定です。

Volumetric 3D-FFTを用いた超高並列3D-RISMプログラムの開発

"Massively Parallel Implementation of 3D-RISM Calculation with Volumetric 3D-FFT", Yutaka Maruyama, Norio Yoshida, Hiroto Tadano, Daisuke Takahashi, Mitsuhisa Sato, Fumio Hirata, J. Comput. Chem., 2014, 35, 1346-1355. (DOI: 10.1002/jcc.23619)

近年のスーパーコンピュータの発展に伴い，これまでは到底不可能であった系の分子科学的計算が可能になってきています。このような背景の下，3D-RISMプログラムの超高並列化に対応した新手法の開発と京コンピュータ上での高度実装を行いました。 3D-RISM法では畳み込み積分を行うための3次元フーリエ変換が律速となります。3次元フーリエ変換の並列化は通常は1軸に対してのみ行うので，1軸上のグリッド数に最高並列数が限られるという欠点がありました。そこで，本プログラム用に新たに開発されたVolumetric 3D-FFTを実装することでこの欠点を克服，同時に全体全通信を削減することにも成功し16,384ノード（131,072コア）での並列化を可能にしました。 本論文はJ. Comput. Chem. 誌の表紙になりました。