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1. A. J. Callahan, S. Gandhesiri, T. L. Travaline, R. M. Reja, L. Lozano Salazar, S. Hanna, Y.-C. Lee, K. Li, O. S. Tokareva, J.-M. Swiecicki, A. Loas, G. L. Verdine, J. H. McGee*, B. L. Pentelute*, Mirror-image ligand discovery enabled by single-shot fast-flow synthesis of D-proteins, Nat. Commun. 2024 (15), 1813.
DOI: 10.1038/s41467-024-45634-z
J.L. Jimenez-Macias, Y.-C. Lee, E. Miller, T. Finkelberg, M. Zdioruk, G. Berger, C.E. Farquhar, M.O. Nowicki, C.-F. Cho, B.I. Fedeles, A. Loas, B.L. Pentelute*, S.E. Lawler*, A Pt(IV)-conjugated brain penetrant macrocyclic peptide shows pre-clinical efficacy in glioblastoma, J. Control. Release 2022, 352, 623.
「讓環狀胜肽帶抗癌藥物穿過血腦屏障」
逼逼逼～到底是什麼那麼緊急？當時跟美國同事在討論我們抗癌藥物研發計畫的時候，三不五時就聽到他說「逼逼逼」會讓藥物無法送達癌細胞，那是我們這次計畫要解決的問題。鼓起勇氣請教後，才了解他說的是blood-brain barrier (BBB)血腦屏障。
腦癌之所以難以治癒，主要的原因就是它的周圍，有著一個由三層緊密堆疊細胞所構成的屏障。這個屏障會使得一些有機分子，像是藥物及蛋白質無法通過，除此之外還有特殊的蛋白質(Active Efflux Transporters) 可以藥物分子，自大腦內排除。生物化學家們就開始嘗試各種的方法來突破這堵高牆。
我們實驗室過去發現，當將線型的穿膜胜肽分子利用多氟聯苯進行合環反應，可以做成一個圓圈狀的胜肽分子。這個環狀胜肽具有優越的細胞模穿透性，意思是他可以攜帶沒有辦法穿過細胞膜的分子進到細胞內。更有趣的是我們在小鼠實驗時，發現這個環狀胜肽可以穿過血腦屏障，對癌細胞進行源頭打擊。
這次的工作就是將過去用做為第一線的抗癌藥物順鉑(cisplatin)，經過化學反應接到環狀胜肽上，來研究這個環狀胜肽是否能夠順利地，將順鉑類藥物送進腦癌細胞中，並且抑制癌細胞的生長。從細胞實驗得知，這個新型態的四價鉑-環狀胜肽共軛藥物，跟順鉑具有可比性。但差異很快地，在利用3D球狀癌組織建構的血腦屏障模型及小鼠實驗中被驗證。由於血腦屏障，使得順鉑無法抵達病灶，對癌細胞進行抑制毒殺。相對於此，四價鉑-環狀胜肽共軛藥物則順利穿透血腦屏障，除了對癌細胞進行抑制，也延長了具有腦癌小鼠的存活時間。
當然這只能說是研究的開端，離最終的臨床藥物還很遙遠。但我們會持續嘗試，將這個環狀胜肽與其他不同類型的藥物進行共軛反應，取得不同類型的藥物分子。為來也希望BBB不再是我們治療腦癌的阻礙，而是癌細胞的警鐘。
X. Ye,† Y.-C. Lee,† Z. P. Gates, Y. Ling, J. C. Mortensen, F.-S. Yang, Y.-S. Lin, B. L. Pentelute*, Binary combinatorial scanning reveals potent poly-alanine-substituted inhibitors of protein-protein interactions († Equal contribution), Commun Chem 2022, 5, 128.
「當你變了心變了樣，你將不在是你．那胜肽呢？」
胜肽由於其專一性與合成便利性，使其成為近來藥物開發的重點項目。在傳統上，當我們要進行胜肽藥物的構效關係（結構與效力）分析時，我們會使用alanine來逐一取代胜肽上的氨基酸，如此一來我們就可以知道這條胜肽上，每個胺基酸對於與標的反應的貢獻。（alanine scanning, 取代後活性不變=>該胺基酸側鏈，對於接合程度沒有貢獻；活性下降=>該胺基酸側鏈可協助與標的接合）
然而在進行胜肽活性的最佳化時，往往需要同時取代多個位點的胺基酸，因此過去單個位點取代所取得的分析結果，會顯得較為侷限。這篇工作是希望利用組合化學的方法製備出一個具有不同程度alanine 取代的胜肽混合物，並且利用統計的方法讓我們可以明確地知道，在維持生物活性的前提下，我們可以對該條胜肽進行多個位點(multiple positions)，做多大程度的修飾(alanine substitutions and macrocyclizations)。
在實驗中發現，我們可以針對一條由12個胺基酸所組成，且對MDM2蛋白（該蛋白的大量表達與癌症發生有相關）有抑制活性的胜肽進行alanine的取代。我們將7/12的胺基酸取代為alanine，而此胜肽可以維持非常強的抑制活性（4.7 nM）。
所以最後我也想要問一個問題，當一條胜肽超過一半的胺基酸都被取代掉，那麼這條胜肽還是原本的那條胜肽嗎？
Assistant Professor at NCKU, Department of Chemistry since 2021
S. Pomplun, M. Jbara, A. Quartararo, G. Zhang, J. Brown, Y.-C. Lee, X. Ye, S. Hanna, B. L. Pentelute*, Discovery of High Affinity Peptide Binders for the SARS-CoV-2 Spike Protein, ACS Cent. Sci. 2021, 7, 156.
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