Wisłok był rzeką graniczną do roku 1340. Dzielił państwo Kazimierza Wielkiego i Księstwo Halickie.
Rozwój osadnictwa nad Wisłokiem przypada na połowę XIV wieku. Jedna z większych etnicznych wysp niemieckich powstała za panowania Ludwika Węgierskiego. Obejmowała ona Łańcut i 9 wsi na południe od miasta.
W okresie I wojny światowej od 8 do 10 maja 1915 rzeka na odcinku od Odrzechowej do Beska stanowiła linię oporu wojsk rosyjskich (m.in. kozaków dońskich) przed nacierającymi od zachodu pułkami austriacko-niemieckimi. W nocy z 9 na 10 maja pułki bośniackie usiłowały kilkakrotnie sforsować Wisłok w Besku, w miejscu gdzie rzeka płynie głębokim jarem. Rosjanie bronili się zawzięcie, za każdym razem wstrzymując natarcie.