상분리 현상(Liquid-Liquid Phase Separation, LLPS)은 다양한 물질이 혼재된 세포에서 단백질의 선택적 상호작용과 효율적인 기능 수행을 설명하는데 중요한 개념입니다. 세포 내에서 낮은 농도를 가지는 단백질들은 상호작용을 통해 상이 분리된 응축물을 만들어 냅니다. 이 응축물이 생명활동에 필수적인 효소작용이나 DNA복제/전사, 단백질의 생산 같은 기능들을 촉진합니다. 또한 암이나 퇴행성 뇌질환같이 난치병의 영역에서도 상분리 현상이 중요한 역할을 할 수 있다는 연구 결과들이 보고되고 있습니다. 

지금까지 상분리 현상은 주로 현상학적 관찰과 기능을 연결하는데 초점을 맞추어 연구되었지만, 앞으로는 분자수준의 기작과 세포 내 발생 원리에 초점이 맞춰져야 합니다. 이러한 방향은 상분리 현상의 근본적 이해와 질병/생명현상 설명 및 조절에 중요할 것으로 생각됩니다.

TSC Lab은 단백질의 상분리 현상(Liquid-Liquid Phase Separation, LLPS)을 이해하기 위해서 (i) 분자수준에서 일어나는 응축물 형성 메커니즘 (ii) 세포수준의 발생원리를 목표로 다양한 기기분석적 접근을 수행하려고 합니다.

Reference: Ray et al., Nat. Chem. 2020, 12, 705–716

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많은 단백질들은 특정 기능을 수행하기 위해 고유한 3차원 구조를 가지지만, 일부 단백질은 고정된 구조를 가지지 않고 다양한 구조를 취하기도 합니다. 이를 비정형 단백질(Intrinsically Disordered Proteins, IDPs)이라고 하며, 퇴행성 뇌질환의 원인이 되는 aggregation-prone 단백질인 alpha-synuclein, amyloid beta, tau 등이 이에 해당합니다. 이러한 aggregation-prone IDPs는 쉽게 응집되어 beta-sheet 구조의 섬유를 형성하는 것을 통해 신경세포에 독성을 유발한다는 특징이 있습니다.

Alpha-synuclein, amyloid beta, tau 등의 aggregation-prone IDPs에서는 hydrophobic interaction을 중심으로 hydrogen bonding, electrostatic interaction 등의 다양한 상호작용이 복합적으로 작용하여 beta-sheet 구조의 섬유를 형성하게 됩니다. 이러한 상호작용의 핵심이 되는 residue나 region을 치환하거나 구조에 변화를 주는 것을 통해 IDPs 중 amyloid beta 42의 응집을 억제할 수 있는 펩타이드 억제제를 TSC Lab에서 연구한 바 있습니다.

TSC Lab에서는 이러한 IDPs의 interaction 메커니즘을 응용한 펩타이드 억제제를 만들어 IDPs의 응집을 억제하는 것을 통해, 퇴행성 뇌질환 치료제의 새로운 패러다임을 제시하고자 합니다.

Reference: Im et al., Angew. Chem. Int. Ed.. 2025, 64, e202504640.