Tři roky s certifikátem SÚKL pro first-in human klinická hodnocení utekly jako voda a máme tu inspekci pro získání následného certifikátu.

Jak tato inspekce probíhala a čím byla specifická? 

UPOZORNĚNÍ: Jedná se pouze o sdílení zkušeností konkrétního centra. Každá inspekce je specifická. Obecné požadavky a doporučení SÚKL najdete v pokynu SKP-1 Vydávání certifikátů Správné klinické praxe.

Michaela Hanáková

Správné načasování a příprava = základ úspěchu

Naše Klinika komplexní onkologické péče Masarykova onkologického ústavu získala certifikát pro first-in human (FIH) klinická hodnocení v říjnu 2022. Jelikož má platnost 3 roky a od podání žádosti k vystavení certifikátu je potřeba vždy počítat minimálně s 6 měsíci (viz. prezentace SÚKL), začali jsme s přípravami už 9 měsíců před vypršením platnosti. Podzim jsme využili k pravidelné dvouleté revizi SOP a v lednu 2025 podali žádost o vydání následného certifikátu. Měli jsme spočítáno, že bychom se rádi dostali do plánu inspekcí v 2. kvartále 2025, přes léto vyřešili CAPA a na podzim obnovili oprávnění. První část plánu nám zatím vychází:-) Koncem února jsme se s paní inspektorkou domluvili na oboustranně vyhovujícím termínu třídenní inspekce v polovině června, oficiální ohlášení přišlo do datové schránky v dubnu.

V rámci ohlášení bylo vyžádáno dodání:

• Přehledu KH FIH za období 2022 – 2025 

• Příručky kvality 

• Organogramu společnost - použita nemocniční Směrnice Organizační řád

• Seznamu standardních pracovních postupů (SOP) 

• Kopií SOP vztahujícím se k provádění KH FIH - byly vyžádány všechny

Inspekce s překvapením

Tušili jsme, že inspekce k vydání následného certifikátu bude kombinací kontroly obecných procesů jako minule, a navíc kontrolou vybrané first-in human klinické studie. Na seznamu jsme jich měli 5 a s napětím čekali, že nám bude na jaře sděleno, která studie si vytáhne ,,Černého Petra" - ostatně takto byl postup popsán i ze strany SÚKL na loňském semináři. ,,Sázky" na studii, které byly předmětem dlouhých diskusí týmu Jednotky studií časných fází, ukončila paní inspektorka nečekaným sdělením, že kontrolovanou studii (z dodaného seznamu našich FIH) nám oznámí až při zahájení inspekce. Překvapení!

Rozdělili jsme si tedy úkoly mezi studijní koordinátorky, data manažerky a studijní sestry a měli 2,5 měsíce na vyladění 5 náročných studií. Zde by se jistě slušelo zmínit, že samozřejmě opravdu vedeme (zejména FIH) studie tak, že by inspekce mohla zavolat kdykoliv z vrátnice a bude to na jedničku s hvězdičkou, ale co si budeme...je to příležitost všechno znovu projít, doplnit, upřesnit a třeba i udělat z 5 svazků ISF 10😉. Určitě je to i moment, kdy oceníte spolupráci s dobrým monitorem, protože těchto 5 vyvolených rázem získalo ,,fast track" do našich monitorovacích míst a všem se nám už na konci kouřilo z hlav. 

Zásadní pochybení během 2 měsíců nedoženete, ale eliminovat malé nálezy určitě můžete, a to se vyplatí.

Na co zaměřit při přípravě?

Kontrolované oblasti najdete v SKP-1 a na konci článku, ale detailnější guidelines k dispozici nejsou, proto je to stejně jako před 3 lety nadále spíše ,,site specific tipovačka". Ti z vás, kteří si FIH inspekcí prošli, už nicméně jistě představu mají. 

Naše doporučení pro přípravu znějí:

• informujte o možné inspekci zadavatele všech možných FIH studií (a znovu poté oficiálně i po výběru KH) 

• domluvte si s monitory dostatečný počet monitorovacích návštěv a rozdělte si úkoly

• najděte minulý CAPA report, připomeňte si nálezy a zkontrolujte jejich nápravu či stav

• zajistěte si přítomnost statutárního zástupce centra pro zahájení inspekce, bude-li se jednat o jeho zástupce, musí mít písemné pověření

• důkladně si pročtěte všechny SOP, které jste předložili nebo se týkají oblasti KH, ověřte si, že jsou v praxi prokazatelně dodržovány. Mějte osobu, která SOP zná, po ruce během inspekce.

• domluvte si s inspekcí harmonogram inspekce a prohlídky pracovišť (u nás byla navštívena lékárna, laboratoř, stacionář, lůžková část Jednotky studií časných fází a administrativní zázemí - uložení studijní dokumentace, zběžně archiv) - a tyto pracoviště na to připravte

• zamyslete se nad tím, co se u vás za ty 3 roky změnilo (noví pracovníci, nové prostory či vybavení, nové počítačové nebo nemocniční systémy apod.) a zaměřte se na to (např. nový pracovník = jeho osobní složka a zaškolení)

• prioritizujte (jinak se z toho zblázníte): v kontextu obsahu inspekce, vašich minulých nálezů a vašich SOP se věnujte především těmto oblastem 

• zaměřte se na bezpečnost a IMP:  hlášení SAE, účast na safety nebo dose escalation meetings, distrubuce SUSAR/Line Listings, spolupráce s ARO-JIP, přítomnost a dohled lékaře během aplikace IMP, proces s IMP, záznamy ze schůzek týmu apod.

• nejednalo se o plnohodnotnou kontrolu konkrétní studie: inspekce neměla přístup do eCRF (ani nenahlížela) a nekontrolovala studijní data, nešla do všech zákoutí zdrojové dokumentace pacientů a v ISF se zaměřila na vybrané oblasti

• připravte si proškolení pro FIH tým: vše si společně projděte, ideálně dle kontrolovaných oblastí, a připravte zejména zkoušející lékaře na vhodnou komunikaci s inspekcí

Inspekce den první: změny a personál

Připraveni na tři dlouhé dny? 

Po oficiálním zahájení (legitimace inspektorek statutárnímu zástupci) se dle očekávání pokračovalo s pohovorem s vedoucím lékařem Jednotky studií časných fází a zástupci Oddělení klinických studií. Dále uvádím jen to, co není zcela běžné pro všechny audity a inspekce:

• diskuse zaměřena na změny v centru během posledních 3 let a na oblasti minulé CAPA

• byla oznámena kontrolovaná studie: vyžádány šanony ISF a později vybráni 3 pacienti z této studie (různá dávkovací schémata), ke kterým jsme dodali i zdravotnickou dokumentaci (kontrolována až druhý den). U všech pacientů byly kontrolovány ICF.

• kontrola osobních složek (zejména náplň práce, hodnocení, školení a vzdělávání) u nové studijní sestry, jedné data manažerky, vedoucí lékaře a jednoho zkoušejícího

• dostali jsme pochvalu za vlastní formulář Delegation Log (opět zdůrazněno, že se jedná o dokument zkoušejícího, nikoliv zadavatele nebo CRO)

• z Pharmacy File daného KH vyžádány záznamy o dodávkách, přípravě a vydání, a dále pak záznam o proškolení dalších farmaceutů, kteří se na studii kromě delegovaných podílejí

• ve všech oblastech zejména dodržování detailů dle SOP centra (= to, co máte popsáno, budete muset dokumentovat či ukázat - i např. v počítači)

• obhájena role studijních koordinátorek (sester) v rámci procesu informovaného souhlasu! Máme popsáno v delegačním SOP a máme na to speciální task v Delegation Logu (discuss non medical content of ICF) = zatímco minule se to inspekci příliš nelíbilo, letos mě potěšila změna a naopak kladné hodnocení toho, že má pacient informační podporu i v osobně studijní koordinátorky. Ta osobně popsala, jaké organizační, technické a obecné informace pacientovi předává a jak si toho pacienti cení. Zvláště ve studiích časných fází, ale nejen v nich, je důvěra pacienta zcela zásadní pro správný a bezpečný průběh studie a jeho léčby.

Inspekce den druhý: tour de FIH

Druhý den byl ve znamení prohlídky centra. I když u nás nedošlo v oblasti prostor ke změnám, na každém oddělení strávila inspekce asi 30 minut.

• ambulantní stacionář a lůžkové oddělení: proces příjmu a kontroly IMP, resuscitační vybavení a jeho kontrola, alarm a jeho kontrola, kontrola vybraných přístrojů (Přístrojový deník). 

• laboratoř: celý proces se vzorky od odběru po odeslání, zpracování, uložení, monitoring teploty a řešení výkyvů, spolupráce laboranta s koordinátory a studijními sestrami, kontrola vybraných přístrojů. Ve skladu laboratorních kitů by měla být monitorována teplota (kity mají být uskladněny do 25 st.).

• lékárna: klasicky proces od příjmu až po vydání, kontrola dodržování LEK-12, náležitosti žádanky, identifikace procesu výdeje z lékarny a převzetí. Žádanka by měla obsahovat text ,,Pro účely klinického hodnocení" (u nás implementováno v rámci nového NIS asi týden před inspekcí).

• kontrola, zda je v ISF založen seznam používaných přístrojů: zavedeno dle požadavku SÚKL, neboť během KH nezakládáme jednotlivé kalibrace, ale odkazujeme se na akreditaci nemocnice a SOP. Bylo nicméně sděleno, že uchovávány 25 let musí být po konci studie i tyto jednotlivé certifikáty (po celou dobu na dostupném nosiči).

• přítomnost lékaře při aplikaci IMP: na konci inspekce jsme dospěli k dosud nedořešené otázce, zda SÚKL požaduje přítomnost lékaře během aplikace IMP v rámci 1. podání pacientovi, nebo během i každého následujícího podání. Prozatím uzavřeno tak, že povinnost fyzické přítomnosti platí během 1. podání, ale musí být dokumentován i dohled během všech dalších podání (např. podpisem protokolu o podané léčbě).

• byla vyžádána ke kontrola smlouva ke KH

• pojistná smlouva - stokrát jsme to slyšeli, ale stejně jsme ji neměli oboustranně podepsanou 🫢

• EKG na termolabilním papíře musí být okopírovany zcela identicky a označeny jako ,,certifikovaná kopie" jménem, podpisem a datumem osoby, která kopii udělala a zkontrolovala

• zneplatněné dokumenty (ICF, protokoly, manuály, ref. rozmezí apod.) musí být označeny - víme, ale stejně nám některé unikly 🤐

• začala kontrola zdrojové dokumentace vybraných pacientů

Inspekce den třetí: jdeme ke zdroji

Ráda bych v rámci posledního dne inspekce vysekla inspektorkám pochvalu za to, že se celá kontrola nesla ve velmi příjemném a racionálním duchu. Určitě se vyplatí stejné jednání i z vaší strany - příjemné, profesionální, vstřícné. Nebýt mistry světa, ocenit radu, zpětnou vazbu, využít to jako příležitost zeptat se na řadu věci z cyklu ,,GCP v praxi".

Nám třetí den trošku ,,trnulo", protože jsme se dostávali do temných vod zdrojové dokumentace. A že zdrojových dat ve FIH studií není zrovna málo! V kombinaci s naším novým nemocničním informačním systémem je to oblast, kde se zkrátka občas trochu topíme, protože jak všichni dobře víme, klinické studie a jejich požadavky jsou jen malým dílkem v agendě v nemocnice.

• Co je OPRAVDU zdroj? To je naprosto zásadní otázka k vedení zdrojové dokumentace a v době hybridní někdy dost svízelná. Pro sebe si to uzavírám s myšlenkou, že je stále více důležité pečlivě a detailně vyplnit Source Data dotazník při zahájení či i v průběhu studie - vyšetřete si na to dostatek času během iniciační schůzky. Při inspekci jsme například řešili interní worksheet, do kterého studijní sestry zaznamenávají vitální funkce pacienta během intenzivní observace. Jelikož ne všechno mohou zajistit naše dvě studijní sestry, tento worksheet bude muset být putovním zdrojovým dokumentem i pro noční službu či ARO. Pokud byste kromě toho využili např. separátní deníček, do kterého měření zapisuje noční služba, není na tom nic špatného, ale zdrojem je v tom případě DENÍČEK a přepis do worksheetu není žádoucí! Ze zdrojového deníčku by se pak také správně měla zadávat data do CRF a měl by měl být uchováván 25 let.

Poznámka na okraj - SÚKL netrvá na tom, aby bylo všechno vedeno jako ,,řízená dokumentace". A naopak myslím cení, když dokumentace působí autenticky, je vidět, že vzniká chronologicky, a ruční doplňování nevadí.

Bezpečnost nade vše: určitě je v případě FIH na místě zaměřit se na bezpečnost pacientů. V tomto ohledu se SÚKL zaměřil na:

• hlášení SAE: dle GCP hlásí (,,report") zkoušející, a proto inspekce kontroluje, že SAE buď zkoušející sám nahlásil nebo ho prokazatelně zkontroloval a podepsal (podpis v CRF nebo papírové hlášení) - na Delegation Logu vhodné jasně rozdělit, ,,report" dát lékařům a ,,submit" koordinátorům nebo data manažerům.

• seznámení se SUSAR: ve FIH KH SÚKL požaduje zdokumentování každého (spolu)zkoušejícího - každý jeden SUSAR by měl být podepsán všemi PI a SI

• přítomnost zkoušejícího u podání IMP: je nutné mít zdokumentováno, že byl lékař přítomen 1. podání IMP, a že zkontroloval i každé následující podání IMP

Doporučujeme nastavit management sdílení bezpečnostních informací vždy na úrovni studie, každá to má jiný systém distribuce. Využíváme např. i uložení dokumentů na disku s přidělenými přístupy.

Note to Files forever! Nenápadný dokument mají v oblibě SÚKL, monitoři i centra - využívejte možnosti popsat nestandardní situace nebo umístění dokumentů naplno!

,,Všechno zlé je pro něco dobré"

Víte, jak to je - první, co vám auditor obvykle sdělí, je jeho dobrý úmysl - přijeli, aby vám ,,pomohli to dělat ještě lépe". Po dlouhých letech kontrol našich studií začínám mít osobně skutečně pocit, že je na těchto nervy drásajících událostech opravdu i mnoho pozitivního.

• zkontrolujete si, zda jsou vaše interní postupy nadále správné a dodržované, uděláte jejich revizi

• naučíte se, co GCP opravdu znamená v PRAXI (např. ty tisíckrát citované ALCOA principy)

• vaši zkoušející lékaři pod tlakem autority nahlédnou do všech aspektů studie a pochopí náročnost práce studijních koordinátorů a sester

• legitimizujete si vaše postupy do dalších studií (,,to nám prošlo auditem/inspekcí")

• prodejte svůj úspěch: podařila se vám inspekce nebo audit? Sdílejte to v rámci vaší nemocnice. 

• je to dobrá teambuildingová metoda 😀

Následná inspekce SÚKL byla z mého pohledu u nás přibližně ze 60 % zaměřena obecně a ze 40 % na vybranou FIH studii.

Přeji vám hodně úspěchů u inspekcí a auditů! Sdílejme si zkušenosti a pomáhejme klinickým studiím v Česku.

OBLASTI INSPEKCE (SKP-1):

• Organizační struktura 

• Dostatečný počet kompetentních pracovníků, zajištění zastupitelnosti, školení

• Vhodné prostory, vybavení a zařízení pro provádění KH, včetně kalibrací a ověřování zařízení (kvalifikace), čištění, údržby

• Systém řízené dokumentace

• Vedení záznamů, včetně záznamů subjektů hodnocení (CRF) 

• Používaná dokumentace KH (schválení KH, aktualizovaná dokumentace ke KH atd.)

• Zprávy o průběhu klinického hodnocení, případně závěrečná zpráva o KH

• Smlouvy a smluvní vztahy

• Nábor pacientů / zdravých dobrovolníků, randomizace

• Vedení KH, uchovávání dokumentace a archivace

• Záznamy k hodnocenému léčivému přípravku (transport, uchovávání, vydání, likvidace atd.)

• Laboratoře

• Zacházení se vzorky

• Počítačové systémy

• Nežádoucí účinky a příhody, jejich zaznamenávání a hlášení, aktualizace informací o bezpečnosti

• Monitoring

• Zabezpečování jakosti, audity, včetně provádění nápravných opatření ke zjištěním auditu 

UŽITEČNÉ ODKAZY:

• SKP-1 verze 2 VYDÁVÁNÍ CERTIFIKÁTŮ SPRÁVNÉ KLINICKÉ PRAXE (pokyn SÚKL)

• Požadavky na vydání certifikátu správné klinické praxe pro centra provádějící klinická hodnocení FIH (prezentace ze semináře SÚKL)

• Držitelé certifikátu