Los Santos ist die größte Stadt und liegt an der Südost-Küste San Andreas’. Im Norden grenzt Los Santos an Red County und im Westen an Flint County, wobei Los Santos und Flint County durch einen Fluss voneinander getrennt sind. Während im Norden die hügeligen Gebiete Richman, Mulholland und Las Colinas liegen, ist der Rest der Stadt ziemlich flach, einzige Ausnahme sind Verdant Bluffs und Los Flores. Im Westen liegt zwischen Santa Maria Beach und Flint County die Los-Santos-Bucht. Der Osten Los Santos’ ist das ärmlichere Gebiet der Stadt. Die finanzstärkeren Stadtgebiete hingegen liegen größtenteils nördlich und westlich der Stadt in Vinewood. Einen weiteren großen Teil von Los Santos macht das Hauptgeschäftsviertel aus, in dem viele Luxusboutiquen und Wolkenkratzer stehen. Der gesamte südliche Teil der Stadt besteht aus dem Los Santos International Airport und den Ocean Docks.
In Los Santos gibt es viele Sehenswürdigkeiten. Im Zentrum der Stadt befinden sich viele Wolkenkratzer, darunter das höchste Gebäude in San Andreas, der Los Santos Tower. Im Norden des Stadtteils Market befindet sich der Vinewood Boulevard mit dem berühmten Walk of Fame. Hier sind viele Kinos und Theater am Straßenrand anzutreffen. Aber auch die nördlichsten Gebiete bieten Sehenswürdiges. Westlich des Mulholland-Autobahnkreuzes befindet sich das Seaside-Sign und nicht unweit davon entfernt eine Kopie des Chemosphere Houses.