R. R.  Fiscus  Lab

Molecular / Translational  Pharmacology  &   Molecular  Pathology / Biomarkers / Diagnostics,  pioneering  the  use  of  newly-developed  Proteomic  Technologies  ( capillary IEF Immunoassays & NIRF-Protein Kinase Assays)  for  discovery  of  novel  protein  isoforms / SPLICE VARIANTS,  post-translational  modifications  ( PTMs )  &  catalytic / enzymatic  activities  used  as  new / better  targets  for  developing   successful  THERAPEUTICS   &   as   BIOMARKERS  for  diagnosis  of  pathologies .                 Our  focus  is  on  studying  pathologies  of  the  Brain , such as  Autism  ( in children  of  diabetic  mothers ),  Stroke,  PTSD,  Alzheimer's,  Parkinson's  &  Dementia  with  Lewy  Bodies  (DLB) ,  as  well  as  the  pathologies  of  Sensory  Nerves,  Liver,  Heart,  Lungs,  Kidney,  Pancreatic  ( insulin-secreting )  Beta-cells  &  Stem  cells  caused  by  Diabetes  &  Chronic  Inflammation ,  which  selectively  damage  the  health-promoting  signaling  pathways  of  healthy-level  Nitric  Oxide ( NO ) ,  Natriuretic  Peptides  ( ANP , BNP , CNP )   &   the  sensory  neuropeptide CGRP .    Especially  important  in  diabetes  &  chronic  inflammation  is  the  damage  they  cause  to  the  downstream  PKG1alpha  ( PKG-I-alpha )  splice  variant .    The  health-promoting / cyto-protective  PKG1alpha  kinase  activity  is  damaged  by oxidative-nitrosative stress ( cysteine-oxidation,  tyrosine-nitration  &  down-regulated  expression  of  PKG1alpha )  caused  by  UNHEALTHY  AGING ,  INJURY / TRAUMA ,  excess  GLUCOSE  &  FATS  ( e.g.  DIABETES ) ,  abnormal  intracell.  LIPID  DROPLET  accumulation  ( e.g.  FATTY  LIVER ) ,  &  excess  CYTOKINES  ( "CYTOKINE STORM" )  from  bacterial  &  viral  infections  ( e.g.  COVID-19 ) .    

Our  lab  has pioneered  new  biomedical,  pharmaceutical  &  clinical / diagnostic applications  for  ultra-sensitive  Capillary   Electrophoresis  ( CE )  technologies   [ e.g.   DNA   fragmentation   analysis   &   CE-Nanofluidic   PROTEOMICS  (  e.g.  cIEF  Immunoassays  using  NanoPro1000  instrumentation,   which  we  have  shown  is  1,000 X   more  sensitive  than  Western  blots  &  much  better  at  resolving  &  analyzing  different  SPLICE   VARIANTS ) ]  &  our  newly-developed  Near-InfraRed-Fluorescence  ( NIRF )-based   kinase  assays,    used  for  discovery,  identification  &  analysis  of  SHARED   MOLECULAR   MECHANISMS   involved   in  the  MOLECULAR   LINKS   between  Type-1,  Type-2,  Gestational   Diabetes  ( T1D,  T2D,  GDM ) / Chronic  Inflammation     &     related   pathologies,   such as   Autism   ( in   children   of   diabetic   mothers )      &      (  in adults  )     Post-Traumatic  Stress  Disorder  ( PTSD )   from   Traumatic  Brain  Injury  ( TBI )  &   CTE ,   &  the   resulting    Depression,    Addictions,    Headaches,    Alzheimer's -like   Dementia  ,  as  well  as    Peripheral  Neuropathies     ( PNs ),    Erectile   Dysfunction  ( ED ),    Cardiovascular   diseases  ( CVDs )   &   delayed  recovery  after  Spinal  Cord  Injury  ( SCI ),   &   Stroke .  

Dr. Fiscus has over 35 years of experience  ( including  medical  research  contributing  to  the  1998  NOBEL  PRIZE  IN  PHYSIOLOGY  OR  MEDICINE  while  working  with  Dr. Ferid  Murad  at  Stanford  Univ.  School  of  Medicine  in  mid-1980s ).  Dr. Fiscus  research  has  focused on  studies  of  Nitric  Oxide ( NO ),  Natriuretic  Peptides  ( ANP,  BNP,  CNP ) ,  CGRP  &  Phosphodiesterase  ( PDE )  inhibitors  as  stimulators  of  the  anti-inflammatory  &  neuro- / cyto- protective  mechanisms  mediated  by  cyclic  GMP  ( cGMP ) / PKG1alpha   signaling   pathway   that  can  provide  PROTECTION  AGAINST  the above-mentioned  PATHOLOGIES.    The   PKG1alpha  isoform  ( specifically  the   I-alpha   SPLICE   VARIANT )  is   selectively   activated   by  low / healthy-level   NO  ( sub-nanomolar  -  low nanomolar )   that  can  be   generated   by   insulin ,   insulin  sensitizers ,   physiological-level   CGRP ,    estrogen ,   testosterone ,   ApoE2  &  ApoE3  ( but  not  ApoE4 ),  statins  &  some  polyphenols  [ e.g.  Resveratrol  &  tannins  ( Fiscus  Lab  publications )],  flavonoids  ( e.g.  beer hops - xanthohumol - isoxanthohumol - naringenin derivatives )  &   canabinoids  ( e.g.  CBD )   or  generated  directly  from  dietary  nitrates / nitrites  [ e.g.  beets  &  other  vegetables ,  extracts  like  SuperBeets(R)  &  other  NO-generating  plant-based  health  products ].   

Importantly,  PKG1alpha  can  be activated  by  natriuretic   peptides  ( ANP,   BNP   &   CNP ),   sAPP-alpha  [ the  NEUROPROTECTIVE  alpha-secretase  product  of  Amyloid  Precursor  Protein  ( APP ) ] ,  PDE1 / PDE2 / PDE5 / PDE9 / PDE10  / PDE11  inhibitors ,  &  the  sensory neuropeptide  CGRP  -  via  CGRP's  ability  to  stimulate  endothelial / eNOS  production  of  NO .    CGRP ,  released  from  sensory  nociceptive  neurons ,  is  involved  in  pain  perception  ( e.g.  Angina  &  Migraine ),   but  is  also  an  ultra-potent  endogenous  vasodilator  with  partial  DEPENDENCE on ENDOTHELIAL  cell / eNOS  release  of  NO  ( previously  called  EDRF ),  causing,  in  addition  to  PKG1alpha  activation,  also   cGMP-induced  inhibition  of  PDE3-mediated  cAMP  degradation,  resulting  in  downstream  enhancement  of  cAMP /  PKA  signaling  ( see  RR  Fiscus  Lab  pubs  1988 -present ).         

Excessive   CGRP  can  have  pro-inflammatory  actions,  directly  stimulating  iNOS  expression   &   potentiating   IL-1-beta-  &   ENDOTOXIN  ( LPS ) -induced   iNOS   mRNA  (gene)  expression   ( Lu LF  &  RR Fiscus,  1999 ;   Chan GH  &  RR Fiscus,  2004 ),   thus    producing    the    pro-inflammatory / cytotoxic   form   of   NO,    i.e.    peroxynitrite   ( ONOO- ),   which,   in   concert  with   excess   CGRP   &   excess   NO / nitroxyl  ( NO- ,   HNO ),   can  cause  excessive   vasodilation   &   nerve   hyperactivation / hypersensitivity.   This  is  now  recognized  to  be  involved  in   pathologies,  e.g.   LPS-Endotoxicosis  &  Septic  Shock  ( discovered   in   RR  Fiscus  Lab  1988 - 2005 )        &        ( more  recently )  as  a  mediator  of  MIGRAINE  HEADACHES   ( discovered  by  multiple  labs  &  Pharmaceutical  companies ) .   

Migraine  is  now  being  treated  with  CGRP  blockers,  e.g.   anti-CGRP   &   anti-CGRP-receptor  monoclonal  antibodies  &  small  molecules ) ,  which  can  block  the  excessive  activation  of  CGRP's  downstream  pathways  [ i.e.  direct  cAMP-PKA  activation,  but  also  endothelium-eNOS production  of  NO,  NO's  stimulation  of  cGMP  &  its  activation  of  PKGs  &  inhibition  of  PDE3,  &  the  resulting  enhancement  of  cAMP  accumulation  &  PKA  activation  ( see  Fiscus  Lab's  32  research  articles  on  CGRP's  molecular  mechanism  of  action   &  involvement  in  pathologies, 1988- present ) .