Η Σχολή ιδρύθηκε το 1454 από τον Γεννάδιο Σχολάριο, πρώτο Πατριάρχη των ελληνορθοδόξων, μετά την άλωση της Πόλης. Η ημερομηνία δεν είναι διόλου τυχαία, καθώς μετά την άλωση οι Έλληνες έπρεπε κάτω από νέες συνθήκες να διατηρήσουν τη γλώσσα και τη θρησκεία τους. Στη Σχολή μαθήτευσαν νέοι από όλες τις περιοχές του Ελληνισμού: Μικρά Ασία, Πελοπόννησο, Ήπειρο, νησιά του Αιγαίου, Θράκη και φυσικά και από την Κωνσταντινούπολη.