Organisasi Siswa Intra Sekolah (OSIS) di SMP Santa Maria Cirebon adalah organisasi bagi siswa-siswi untuk mengembangkan potensi diri, melalui pengembangan kepemimpinan, serta menumbuhkan rasa tanggung jawab di lingkungan sekolah.
OSIS di SMP Santa Maria adalah tempat bagi murid untuk berperan dalam lingkungan sekolah dengan mewujudkan pribadi yang utuh, cerdas dan cinta kebenaran,sesuai dengan moto sekolah dominikan. Anggota OSIS dapat menjadi teladan bagi semua peserta didik,seperti menunjukan karakter displin,bertanggung jawab dan menjunjung nilai veritas.
Dengan melalui setiap program kerja dan kegiatan yang dilakukan oleh mereka, mereka bertujuan untuk menciptakan lingkungan belajar yang aktif, kreatif, dan bermakna positif. Demikian pula dengan semangat kebersamaan dan kerja sama.