แต่เนื่องจากมีปัญหาเรื่องที่ดินในการก่อสร้าง ซึ่งจากการเจรจากับเจ้าของที่ดินไม่ประสบผลสำเร็จ ขณะเดียวกันขุนบุรีภิรมย์กิจผู้ว่าราชการ

จังหวัดในขณะนั้นก็ได้ออกจากราชการเสียก่อน ต่อมาเมื่อปี พ.ศ. 2499 นายประกอบ ทรัพย์มณี ผู้ว่าราชการจังหวัดนนทบุรีคนต่อมาได้บริหารงานต่อ โดยดำเนินการจัดหาที่ดินเพื่อทำการก่อสร้างโรงพยาบาลใหม่ และเห็นว่าที่ดินของวัดเทพอุรุมพัง (ที่ตั้งโรงพยาบาลปัจจุบัน) มีเนื้อที่ประมาณ 16 ไร่เศษ ซึ่งตั้งอยู่ที่หมู่ที่ 6 ตำบลบางกระสอ อำเภอเมือง จังหวัดนนทบุรี ห่างจากศาลากลางจังหวัดนนทบุรีประมาณ 3 กิโลเมตร เป็นวัดร้างและอยู่ใกล้กับที่ดินเดิมที่เคยเจรจาไว้เห็นว่าเหมาะสมจะก่อสร้างโรงพยาบาล จึงได้ดำเนินการก่อสร้างโรงพยาบาลแห่งนี้ขึ้น

          เมื่อเปิดดำเนินการใน ปี พ.ศ. 2500 ในชื่อโรงพยาบาลนนทบุรีนั้น มีอาคารเพียง 2 หลัง คือ อาคารอำนวยการ เป็นตึกชั้นเดียวให้บริการผู้ป่วยนอก และอาคารไม้ชั้นเดียวใช้เป็นหอผู้ป่วย ในระยะแรกประชาชนไม่นิยมมารับบริการจากโรงพยาบาลนนทบุรีเพราะมีแพทย์และเจ้าหน้าที่น้อย การคมนาคมไม่สะดวก ประชาชนจึงไปรับบริการจากโรงพยาบาลใหญ่ในเขตกรุงเทพมหานคร ได้แก่ โรงพยาบาลวชิระและโรงพยาบาลศิริราช การเปลี่ยนแปลงทางกายภาพของโรงพยาบาลนนทบุรี เป็นไปอย่างเชื่องช้า ปี พ.ศ. 2530 ซึ่งโรงพยาบาลเปิดบริการมา 30 ปี โรงพยาบาลแห่งนี้ยังใช้อาคาร 2 หลัง ตั้งแต่เริ่มก่อตั้งให้บริการผู้ป่วย และมีหอผู้ป่วย ซึ่งเป็นตึก 2 ชั้น เพิ่มขึ้นอีก 4 หลัง และมีตึกอำนวยการหลังใหม่เป็นอาคาร 2 ชั้น ในปี พ.ศ. 2526

  พ.ศ. 2532 โรงพยาบาลนนทบุรีได้เปลี่ยนชื่อเป็นโรงพยาบาลพระนั่งเกล้า ขณะนั้นโรงพยาบาลพระนั่งเกล้า มีจำนวนเพียง 217 เตียง เจ้าหน้าที่ 530 คน ผู้ป่วยนอกเฉลี่ยวันละ 530 คน ตั้งแต่ พ.ศ. 2538 โรงพยาบาลพระนั่งเกล้าเริ่มมีการเปลี่ยนแปลงทางกายภาพอย่างมาก มีหอผู้ป่วยพิเศษ “เฉลิมพระเกียรติ” 4 ชั้น อาคารปฏิบัติการ 5 ชั้น เพื่อรองรับจำนวนผู้รับบริการที่เพิ่มมากขึ้น ทำให้พื้นที่ในโรงพยาบาลที่มีเพียง 24 ไร่ 1 งาน 2.6 ตารางวา และเต็มไปด้วยอาคารมีที่ว่างน้อยมาก เมื่อประชาชนมารับบริการมากขึ้น และกระทรวงสาธารณสุขให้งบประมาณในการก่อสร้างเพิ่มเติม โรงพยาบาลพระนั่งเกล้าซึ่งไม่สามารถขยายพื้นที่ออกไปได้อีก (ด้านหน้าติดถนนนนทบุรี ด้านหลังติดแม่น้ำเจ้าพระยา และด้านข้างถูกขนาบด้วยชุมชนมัสยิดบางกระสอและชุมชนบ้านศาลเจ้า) ต้องรื้อเรือนไม้และตึกอำนวยการหลังแรก ตึกอำนวยการหลังที่ 2 เพื่อสร้างอาคารเวชศาสตร์ฟื้นฟู หอผู้ป่วย 8 ชั้น และอาคารเจษฎาบดินทร์ 9 ชั้น 

ราชการจังหวัด และ สส.จังหวัดนนทบุรีเข้ามาสนับสนุน จังหวัดนนทบุรีมีการขยายตัวจนกลายเป็นเมืองใหญ่ที่มีประชากรมาอาศัยจำนวนมาก โดยมีประชากรตามทะเบียนราษฎร์ ณ วันที่ 31 ธันวาคม 2557 รวม 1,157,399 คน มีประชากรแฝงประมาณ 6 แสนคน เป็นจังหวัดที่มีการหลั่งไหล่ของประชาชนและแรงงานต่างด้าวเข้ามาอยู่อาศัยและทำงานในพื้นที่เป็นจำนวนมาก การขยายตัวทางเศรษฐกิจด้านที่พักอาศัย ศูนย์ราชการต่างๆ ก็มีการเติบโตขึ้นเรื่อยๆ รวมถึงการขยายเส้นทางการคมนาคม รถไฟฟ้าสายสีม่วงและการสร้างมอเตอร์เวย์สายบางใหญ่ – กาญจนบุรี เพื่อรองรับการคมนาคมขนส่งเชื่อมท่าเรือน้ำลึกทวาย ส่งผลให้จังหวัดนนทบุรีมีความแออัดพอๆ กับกรุงเทพฯ ซึ่งมีผลกระทบต่อการให้บริการด้านสาธารณสุขและสุขภาพอนามัยของประชาชนในพื้นที่เป็นอย่างมาก ด้วยเหตุนี้จึงทำให้โรงพยาบาลมีภาระงานด้านการรักษาเพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่อง 

     ปัจจุบันโรงพยาบาลพระนั่งเกล้า มีแพทย์สหสาขาที่มีศักยภาพ มีความพร้อมในการขยายการให้บริการในสาขาต่างๆ ตามระบบบริการสุขภาพ (Service Plan) ของเขตสุขภาพที่ 4 โดยปัจจุบันถือเป็นโรงพยาบาลหลักในการดูแลสุขภาพประชาชนจังหวัดนนทบุรี จังหวัดในเขตปริมณฑลและจังหวัดใกล้เคียงอื่นๆ ที่อยู่ในฐานะโรงพยาบาลศูนย์ ขนาด 515 เตียง 

         ขอบเขตการให้บริการ

          ให้บริการรักษาพยาบาลในระดับปฐมภูมิ ทุติยภูมิ และตติยภูมิขั้นต้น ในด้านการป้องกัน ส่งเสริม การรักษาพยาบาล และการฟื้นฟูสุขภาพ ด้วยแพทย์เฉพาะทางแก่ประชาชนในจังหวัดนนทบุรีและปริมณฑล