Research

私たちの研究室では、体内時計中枢（中枢概日時計）として機能する視交叉上核（SCN）の神経ネットワークの動作原理を明らかにすることを目的として研究しています。さらに、中枢概日時計が脳機能や全身のホメオスタシス・ホメオダイナミクスをどのように制御しているのかを統合的に理解することを目指しています。将来的には、中枢概日時計の異常によって生じる疾患の病態解明や、疾患モデルの開発へと発展させていきたいと考えています。

背景

地球上のほとんどの生物は、約24時間周期で変動する生命活動のリズム（概日リズム、サーカディアンリズム）を刻んでいます。ヒトを含む哺乳動物では、睡眠や行動に加え、ホルモン分泌や自律神経機能など、多くの生理機能が概日リズムに従っています。

この概日リズムを制御しているのが、脳の視床下部にある視交叉上核（SCN: suprachiasmatic nucleus）です。視交叉上核は体内時計の中枢として働き、「1日のどの時間帯に活動するか」といった行動の大まかなパターンを決定しています。概日リズムは、地球の自転による昼夜の環境変化をあらかじめ予測し、内部環境や行動を最適化するための仕組みです（図１）。

しかし、体内時計の時刻と外界の時刻がずれると、さまざまな問題が生じます。海外旅行で生じる時差ボケは、その典型例です。また、夜勤などによる概日リズムの乱れは、睡眠障害だけでなく、気分障害、がん、メタボリックシンドロームなどのリスクを高めることが報告されています。したがって、体内時計の仕組みを理解し、その機能を適切に制御する方法（例えば薬剤など）を開発することは、生活リズムが乱れやすい現代社会において大きな意義を持ちます。

（１）中枢概日時計の神経ネットワークメカニズム

時計遺伝子の発見により、細胞内には約24時間周期で動作する分子機構（細胞時計、TTFL：転写翻訳フィードバックループ）が存在することが明らかになりました。この細胞時計は体内のほぼすべての細胞に備わっています。

しかし、個々の細胞時計の周期は厳密ではなく、細胞ごとに数時間のばらつきがあります。それにもかかわらず、個体全体としては正確な約24時間リズムが維持されています。この高精度なリズムを生み出しているのが、視床下部にある中枢時計・視交叉上核（SCN）です。視交叉上核は全身の細胞時計を同期させ、個体として統一された概日リズムを維持する役割を担っています。

中枢時計の働きは、末梢の細胞と共通である細胞内の時計遺伝子だけでは説明できません。視交叉上核内の神経細胞ネットワークが重要であると考えられてきましたが、その動作原理の詳細は長らく不明でした。

視交叉上核は約2万個の神経細胞から構成されています。これらは均一な集団ではなく、性質の異なる複数の神経細胞タイプから成り立っています。各神経細胞は細胞時計を持ち、自律的に概日リズムを刻む能力を持ちますが、SCNが中枢概日時計として強固で安定したリズムを発振するためには、神経細胞間のネットワーク形成と相互作用が不可欠です。

私たちは、視交叉上核内の特定の神経細胞に特異的な遺伝子操作や神経活動操作を行い、その結果生じる概日リズム異常を詳細に解析してきました。その結果、視交叉上核のバソプレシン（AVP）産生神経細胞が、ネットワーク全体の概日リズムを安定化し、周期を決定する極めて重要な時計細胞であることを明らかにしました（Mieda et al., Neuron 2015; Mieda et al., Curr Biol 2016; Maejima et al., PNAS 2021; Tsuno et al., PLoS Biol 2023）。

一方、視交叉上核で発現する血管作動性腸管ペプチド（VIP）も、概日リズム形成に重要であることが知られています。私たちは最近、これまで明らかにしてきたバソプレシン神経細胞の「時計細胞」としての役割と、他グループにより報告されてきたVIPの「視交叉上核細胞集団を同調させる因子」としての役割を統合し、視交叉上核が頑強な概日リズムを生み出す基本メカニズムを提示しました（Wang et al, Nat Commun 2026）。

その仕組みは以下の通りです（図２）。

1. バソプレシン産生神経細胞は概日リズムを生み出す中核的な時計細胞であり、本来の周期はやや短い（約22.5時間）うえ、振幅も比較的小さい。

2. このリズムに同期してVIP産生神経細胞が活動し、VIPを放出する。

3. 放出されたVIPはバソプレシン神経細胞に作用し、リズムを遅らせて周期を約24時間に延長するとともに、振幅を増強する。

このようなフィードバック型の神経ネットワークによって、視交叉上核は乱れにくく安定した概日リズムを生成しています。これは、ブランコに乗った子どもの背中を適切なタイミングで押すことで、揺れが大きくなり、周期もやや長くなる現象に似ています。

私たちはこの仕組みを、細胞内のTTFL（転写翻訳フィードバックループ）になぞらえ、**SNFL（SCN Neuronal Feedback Loop：視交叉上核神経性フィードバックループ）**と名付けました。

概日時計の周期が24時間から大きく外れると、外界の昼夜サイクル（24時間周期）への適応が困難になります。例えば、いわゆる夜型傾向（宵っ張り・朝寝坊）は、中枢概日時計の周期が長いことが一因と考えられています。また、時差ボケでは時計の「位相」が外界とずれています。加齢に伴い眠りが浅くなる現象は、時計の「振幅」が低下している可能性が示唆されています。

このように、周期・位相・振幅がそれぞれどのように制御されているのかを正確に理解することは、概日時計の乱れに起因するさまざまな健康障害や疾患に対して、より適切な改善法・治療法を開発するための基盤となります。

（２）中枢概日時計を中心とした脳領域間・臓器間ネットワーク

中枢概日時計によって発振される概日リズムは、多くの生体機能を調節しています。しかし、それが具体的にどのような経路やメカニズムを介して制御されているのかについては、ほとんど明らかになっていません。睡眠でさえ、中枢概日時計からどのような神経回路を通じて実際に調節されているのかは、意外なほど解明されていないのが現状です。

一方、中枢概日時計を調節する因子（同調因子）として最も重要なのは、外界の光です。中枢概日時計の内因性周期は24時間からわずかにずれているため、昼夜の24時間周期に同調させる必要があります。そのため、外界の光情報は網膜視床下部路を介して視交叉上核へ直接伝えられ、時計の位相を日々微調整します。しかし、光以外で生理的意義が明確に示されている中枢概日時計の調節機構は、ほとんど知られていません。

私たちは、光遺伝学や化学遺伝学を用いたニューロンタイプ特異的な神経活動の人為的操作、組換えウイルスベクターによる神経回路トレーシング、遺伝子発現プロファイリングなどの手法を駆使し、中枢概日時計がさまざまな脳機能や末梢臓器機能を制御するメカニズムの解明を目指しています。また、中枢概日時計によって調節される新たな脳機能の同定や、中枢概日時計そのものを制御する新規メカニズムの発見にも取り組んでいます。

（３）概日リズムの乱れと疾患

中枢概日時計を人為的に撹乱することで、睡眠や行動、さらにはさまざまな生体機能にどのような異常が生じるのかを明らかにします。さらに、その乱れを是正するため、中枢概日時計を精密かつ自在に操作できる新たな技術の開発を目指します。